2023年4月6日，《Genome Biology》期刊发表了题为《Reading and writing of mRNA m⁶A modification orchestrate maternal-to-zygotic transition in mice》的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）刘真研究组、孙怡迪研究组与上海交通大学医学院单细胞组学与疾病研究中心李辰研究组合作完成。该研究利用SLIM-seq技术绘制出小鼠胚胎母源-合子转换过程中RNA m⁶A修饰动态图谱，并通过多组学分析和CRISPR/Cas13d介导基因敲低揭示m⁶A的读写对于小鼠着床前胚胎发育的影响。 

　　所有的动物胚胎都会经历母源-合子转换（MZT），这是一个基本且保守的生物学过程。这能够将终末分化的卵细胞和精子重编程为可发育为个体潜能的全能状态。MZT是由母体mRNA和蛋白质启动，随后逐渐转为合子基因组激活（ZGA），并伴随着母源RNA和蛋白质的清除。胚胎发育领域的一个关键问题是MZT如何被调节。N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是存在于整个高等真核生物的mRNA中最普遍的表观修饰，影响被修饰转录本的稳定性和翻译，并为细胞命运维持和转换过程中由writer、eraser和reader蛋白介导的转录调节提供了一种机制。 

　　利用武汉大学张好建团队近期开发的SLIM-seq技术（Yin et al., Cell Stem Cell, 2021），研究人员绘制出小鼠MZT过程中的RNA m⁶A动态图谱，发现m⁶A修饰可以从母源继承也可以在ZGA时期大量发生重写。用哈佛大学张毅团队发表的同时期翻译组数据（Zhang et al., Sci Adv）分析后表明，一群母源继承且持续存在的m⁶A⁺转录本具有明显的翻译信号富集。进一步，研究人员利用近期开发的超敏蛋白质组技术（Gu et al., bioRxiv, 2023），从规模化蛋白质组层面发现这些m⁶A⁺转录本的确出现蛋白质丰度的增加，提示这些转录本上的m⁶A修饰有可能通过维持RNA的稳定性来调控MZT。 

　　研究人员利用可用于胚胎基因沉默的CRISPR/Cas13d技术（Kushawah et al., Dev Cell, 2020），在小鼠受精卵中对多个m⁶A调控因子进行了筛选，发现敲低Ythdc1和Ythdf2会显著影响小鼠着床前胚胎发育。通过转录组测序以及RIP-qPCR等实验，研究人员证实Ythdc1可以结合一些母源携带m⁶A的转录本，并参与其RNA稳定性调控。 

　　图1. 一群母源继承且持续存在的m⁶A⁺转录本具有明显的翻译信号富集和蛋白质丰度增加。 

　　该研究揭示了小鼠MZT过程中的m⁶A修饰动态，鉴定了少量参与着床前胚胎发育的m⁶A调控分子，初步阐明了Ythdc1可能参与母源继承m⁶A⁺转录本的稳定性调控，体现了多组学分析在胚胎发育研究中的重要性。 　

　　中科院脑智卓越中心朱文成博士、丁宇峰博士，研究生孟娟、刘文俊，以及上海交通大学医学院单细胞组学与疾病研究中心研究助理顾蕾为该论文共同第一作者。该研究得到科技部、中科院、上海市和博士后基金委的资助。