上世纪，一位患有严重癫痫的美国病人，切除了海马和周边的部分颞叶组织。病人在术后表现为短期记忆严重受损，而长期记忆却不受影响。

海马区在脑科学领域长期受到关注，但也长期处于“知其然不知其所以然”的状态。在上世纪七十年代，John O'Kefee等首先在大鼠的海马区内发现了位置细胞（place cell），并获得2014年诺贝尔生理学或医学奖。“当时只能知道哪些细胞对某些空间位置会有反应，但具体为什么会有这个反应，这个反应又会把信息传递到什么地方，这些问题都还不清楚。”中国科学院院士、中国科学院脑智卓越中心学术主任蒲慕明介绍道。

近日，海马区这一脑研究领域中的关键问题，有了新突破。2024年2月2日，《科学》期刊在线发表了题为《Whole-brain spatial organization of hippocampal single-neuron projectomes》的研究论文。该研究解析了海马神经元的空间联接规律，并建立了小鼠海马脑区单神经元的全脑介观投射联接图谱的数据库。该研究成果由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）领衔，与华中科技大学苏州脑空间信息研究院、海南大学、中国科学院昆明动物研究所、临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心等多家单位的科研团队合作完成。

脑科学领域最关键的问题之一，

可为后续研究提供“指路图”

脑智卓越中心研究员徐春向记者介绍道，海马广泛参与记忆、认知和情绪处理等大脑功能，对记忆形成、巩固、提取、泛化至关重要，同时也广泛参与认知和导航。“此前一项研究显示，伦敦的出租车司机海马体的大小，与工作年限密切相关，工作越久，它的海马体就越大，说明海马体不仅参与空间导航，同时也具有结构可塑性。”除此之外，包括阿尔兹海默症等脑部病变，最先也从海马体中表现出来。

“用形象的话来说，海马体就像是一张指路图。”徐春说道，早先研究已经明确，承载了众多功能的海马脑区，有多个空间维度，其神经元有广泛的投射目标，并有着功能异质性。本次成果的重要发现之一，就在于系统阐述了海马基因表达的空间特异性，徐春打了一个形象的比方：“就像房地产行业中，地段是最重要的，海马胞体在海马体中的位置，也决定了其投射的脑区目标等。”海马投射细胞类型与基因表达谱存在空间分布相关性。因此，本次研究将有助于在未来阐明神经环路类型与特定基因表达谱的对应关系，通过基因编辑等技术操控特定海马投射细胞类型，研究或修复其大脑功能。

据悉，徐春领衔的研究团队充分发挥了团队攻关的组织优势，三维重构了上万个小鼠海马区单神经元的全脑投射轴突形态。这些海马神经元的胞体覆盖了海马的各个亚区和海马多维轴向的不同位置，是目前世界上最大的单神经元全脑投射图谱数据集。通过海马单细胞投射图谱的数据库构建与分析，研究团队开创性地将轴突投射路径与机器识别算法相结合，阐述了海马神经元前后轴的轴突投射路径，为研究海马投射下游脑区之间的关系提供了新的视角，同时更加有效快捷地分析了小鼠海马神经元的341种主要投射模式的形态相似性，最终归纳总结出43种全脑投射细胞类型。

这些研究成果为研究海马神经元相关的功能和疾病提供了环路和分子基因的靶点，为左右脑半球的信息交流和相互调节提供了新的证据，为研究海马神经元各种脑功能提供了详实的投射信息参考，为海马输出环路功能研究提出了海马神经元投射模式的新方向，为海马参与学习记忆、空间认知、导航、焦虑、应激等多种功能提供新的神经环路理论指导。

坚持有组织的科研攻关，

研究成果向世界同行共享

无论中美“脑计划”，紧张有效的有组织科研的模式，都是取得重要突破进展的关键之一。在本次成果中，“每个神经元都要花几个小时甚至一整天的时间去追踪，一共需要追踪几千个神经元，这是个非常大的团队工作，也只有大的团队才能完成。”蒲慕明介绍道，这项成果的诞生，对于后续该领域的深入研究，也有着重要意义。“从小鼠大脑到猕猴大脑，神经元以两个数量级递进，从猕猴大脑到人类大脑，又是两个数量级。所以这个工作是长远而漫长的，但也是神经科学必须解决的问题。”蒲慕明说道，这次小鼠海马区脑图谱的研究突破，也为更进一步研究人脑有关结构奠定基础。

除了有组织的科研攻关，来自我国自研的底层技术创新同样是该项成果得以诞生的重要基石。“工欲善其事，必先利其器。”临港实验室研究员李澄宇谈道，来自华中科技大学苏州脑空间信息研究院的技术支撑得以让研究者们完完整整地看到鼠脑内纤细如1/200根头发丝的神经元轴突结构，“有成果之前，必须要有这样的技术，这种细分领域中的技术创新，我认为需要长期鼓励。”

“该研究成果的意义，我觉得某种程度上对于同行来说，可能会更大，这些海量的数据，还可以结合研究者的具体研究需求，展开更多的、更有针对性的再次分析。”徐春谈道，“也正因此，构建共享的数据库同样重要。”目前，该研究构建的小鼠海马区单神经元的全脑介观投射图谱数据库已经通过脑科学门户网站公开共享（https://mouse.digital-brain.cn/hipp）。中国科学院脑智卓越中心脑科学数据与计算中心开发了集可视化、交互和分析为一体的工具，并提供数据下载服务。

该研究的数据分析工作由中国科学院脑智卓越中心博士研究生邱收领衔，并与胡亚闯、黄奕铭和高淘沙等共同合作完成。中国科学院脑智卓越中心（神经科学研究所）研究员徐春、孙衍刚、孙怡迪、姚海珊，临港实验室研究员李澄宇和华中科技大学苏州脑空间信息研究院龚辉教授为该论文共同通讯作者。

该研究得到了中国科学院脑智卓越中心学术主任蒲慕明院士，中国科学院昆明动物研究所徐林研究员，海南大学骆清铭院士，中国科学院脑智卓越中心徐宁龙研究员、严军研究员，中国科学院脑智卓越中心小鼠图谱平台、脑科学数据与计算中心的大力支持；同时也得到了美国纽约大学György Buzsáki教授、匈牙利布达佩斯实验医学研究所Zoltan Nusser教授的宝贵建议。

该研究受到了科技部重点研发计划、科技部科技创新2030-重大项目“脑科学与类脑研究”、上海市级重大专项“全脑神经联接图谱与克隆猴模型计划”、中国科学院、基金委、上海市、临港实验室重大任务等项目的支持。

来源 上海科技记者张悦 2024年2月2日

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