作者：耿挺 2021年07月29日 来源：上海科技报 

　　然而，氯胺酮的抗抑郁作用只是在临床试验过程中偶尔的发现。多年来，科学家们一直在苦苦探索它是如何与人体内的蛋白质受体靶点进行结合的。2021年7月28日，随着一篇中国科学家的论文在国际著名学术期刊《自然》在线发表，谜题终于被解开。

　　由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作完成的研究，通过冷冻电镜解析了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并进一步通过电生理功能实验和分子动力学模拟，阐明了氯胺酮与NMDA受体结合的作用基础。

　　而更具应用价值的是，在破解了氯胺酮与NMDA受体的结合构造之后，科学家可以对潜在的小分子药物进行精准筛选，从而找到既有氯胺酮抗抑郁作用又不会带来成瘾困扰的新药物。

　　抗抑郁类药物，两条路线之争

　　在人体的神经元细胞中，突触是相互之间传递信号的部分。位于突触里的NMDA受体，就像是一个个检查站，在接收到谷氨酸信号后，能够开启或关闭离子通道，从而将化学信号转变成电信号。多年研究显示，NMDA受体与多种神经系统疾病相关：一旦过度激活，就会导致阿尔茨海默症、帕金森病、抑郁症等；而一旦过度抑制，又会产生认知功能障碍、精神分裂症等。

　　尽管科学家已经发现NMDA受体与抑郁症有关，然而对于这种全球患者人数多达3亿的常见精神疾病而言，药物研发的科学理论基础一直是单胺能理论。该理论认为，由于类似5-羟色胺等单胺水平变化，对突触的信号传导产生了影响，进而导致抑郁症。医药企业围绕增加单胺功能的目标，做了大量的抗抑郁药研发，使得这条理论路线上的相关药物已经占据抗抑郁药总量的90%以上。然而，令人失望的是，这些药物大多只能缓解抑郁症状。更要命的是，此类药物对约有1/3的抑郁症患者无效。

　　而靶向NMDA受体的谷氨酸能理论，是抗抑郁药物的另一条充满希望的道路。但谁也没有意料到，率先踏上这条征程的居然是氯胺酮。

　　氯胺酮是1962年一名美国药剂师人工合成的小分子化合物，它具有止痛的和麻醉的作用，并在1970年被批准作为医用麻醉剂。然而，在上世纪70年代的美国反文化运动中，氯胺酮的分离性幻觉副作用和强烈的成瘾性，让它逐渐成为全球的违禁品。

　　上世纪90年代末，耶鲁大学的科学家偶尔发现，含量为0.5毫克/千克的氯胺酮能够对抑郁症患者起作用。更让人惊奇的是，这一亚麻醉剂量的氯胺酮，在用药几小时内就能显著改善患者的情绪低落、自我评价低等负面症状，甚至减弱患者自杀意念，尤其对难治性抑郁症有治疗效果。在小鼠实验中，氯胺酮重构了神经细胞的形态，让消失的突触重新“长”了出来。

　　2018年，强生公司向美国食药监管局递交了抗抑郁症的氯胺酮药物，并最终获批。由此，基于谷氨酸能理论的抗抑郁类药物走上了舞台。

　　“占山为王”，氯胺酮露出抗抑郁真面目

　　由于氯胺酮的抗抑郁效果缘于偶然的发现，它究竟是如何在NMDA受体中起作用的？对于一直以来就将NMDA受体开展系统性科研的竺淑佳来说，这是一个值得解开的谜题。从出国留学到归国组建研究组，竺淑佳从分子功能、结构研究、动物模型等多个层面，不断深入研究这一极为重要的神经“开关”。

　　在过去几年中，她的团队先后发现了NMDA受体一种亚基的动态构象、实现了在单个氨基酸上操控光敏感的NMDA受体、解析了NMDA受体冷冻电镜结构及门控机制和人源NMDA受体质子作用机制。这一次，竺淑佳的目光聚焦在氯胺酮和NMDA受体结合的模样上。

　　研究团队选取了成年哺乳动物大脑神经突触中表达最丰富的两种亚型——GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受体。利用冷冻电镜，团队解析了氯胺酮结合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型NMDA受体的三维结构。

　　在复合物三维结构中，氯胺酮“稳坐”在NMDA受体跨膜区域的离子通道门控与选择性过滤器之间的一个空腔内。这个空腔的顶部和底部，分别由极性氨基酸——苏氨酸和天冬酰胺组成；空腔的中部，由疏水氨基酸——颉氨酸和亮氨酸组成。

　　在这个小小的“房间”里，氯胺酮一手利用氢键发力抓住天冬酰胺，一手依靠疏水作用扣牢亮氨酸，在将自己固定在原地的同时，也挡住了原本应该从此穿过的钙离子。正是有了氯胺酮的“占山为王”，才直接抑制了NMDA受体的激活，这也是氯胺酮能够抗抑郁症的科学原理。当研究团队通过基因突变的方法，分别破坏氢键和疏水作用的氨基酸之后，都会显著降低氯胺酮对NMDA受体的抑制作用，也失去了对抗抑郁症的能力。

　　筛选小分子，寻找更少副作用的“氯胺酮”

　　“这一突破性的工作有着极其重要的科学意义和临床价值。”中科院院士、香港科技大学教授张明杰评价说，“文中的复合物结构给出了一个非常直接的氯胺酮如何和离子通道中关键氨基酸互相作用的机制，并提供了如何通过这些结构信息来设计新的化合物，让这些化合物能够达到更有选择性、更有效地抑制NMDA受体的活性，而同时能降低药物类似成瘾等的副作用。”

　　中科院院士、浙江大学医药学部主任段树民也表示：“这些重要发现对发展新的快速高效、低副作用的抗抑郁药将具有重要的指导意义。值得注意的是，在氯胺酮快速抗抑郁机制研究方面，我国科学家这几年有持续的高质量工作产出，显示我国在这一领域的研究走在了国际前沿。”

　　为获取稳定的NMDA受体蛋白，竺淑佳团队前期利用真核细胞表达系统进行了大量蛋白表达与纯化的条件摸索。而在之后的研究中，团队实现了从二维到三维的冷冻电镜成像。这都意味着，利用这套已经摸索完成的体系，就可以对各种潜在的小分子进行筛选，看它是否具备类似氯胺酮的抑制NMDA受体能力，同时不会带来成瘾等副作用。

　　事实上，研究团队已经对上市的S-氯胺酮药物和正在研发的手性异构体R-氯胺酮药物进行了研究。在药物实验中，S-氯胺酮的亲和力要比R-氯胺酮高3—5倍，但R-氯胺酮的临床作用时间更长。“我们分析了2种氯胺酮与NMDA受体的复合物，结果发现S-氯胺酮会在口袋里上蹿下跳，而R-氯胺酮却只待在一个地方。”竺淑佳说，“我将继续在NMDA受体上不断深耕。”

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