随着人类预期寿命的延长，人口老龄化问题越来越严重。根据国家统计局公布的数据，到2017年底，我国内地60岁及以上的老年人为2.4亿，占总人口的17.3%。而根据“第四次中国城乡老年人生活状况抽样调查成果”，2015年，全国城乡失能、半失能老年人口在老年人口中的占比18.3%，总量约为4063万。
衰老是生物体随时间推移各项生理功能逐渐退化，最后死亡的生理过程。目前科学家已经发现有上百个基因可以延长寿命，对长寿的生物学机理有了一定的认识。
众所周知，衰老也伴随着行为和认知功能的退化，延长寿命的同时能够终生较好地保持各项生理功能（即健康长寿）是人类的美好愿望。过去人们认为长寿和健康衰老密切关联，但最近的一些研究结果表明二者可由不同机制调控，延长寿命不一定延缓衰老过程中的行为能力和认知功能退化。因此，延长寿命不再是抗衰老的唯一目标。
问题由此展开，生物在衰老过程中行为退化的机制到底是什么，如何改善衰老后的行为能力和健康状态并最终减少老年性疾病的发病？
2020年2月27日凌晨，《自然》期刊在线发表了题为《两个保守的表观遗传调控因子妨碍健康衰老》的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究组与中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌研究组合作完成。
蔡时青研究组前期工作阐明了长寿基因不一定延缓衰老过程中动物的行为退化，发现了BAZ2B这一全新的抗衰老靶点，为延缓大脑衰老提供新的理论依据和作用靶标。
结合多种模式生物寻找抗衰老基因靶标
在本项研究中，蔡时青研究组与江陆斌研究组合作，结合秀丽隐杆线虫、小鼠两种模式动物和人类大脑基因表达数据库寻找抗衰老靶标基因，解析衰老的调控机制。
秀丽隐杆线虫是一种可以独立生活的微小动物(成虫体长仅1毫米),其遗传背景清楚、生活史短、行为清晰，是目前研究衰老的重要模式生物。
但即使是在线虫中，检测衰老过程中的行为变化也不是那么简单的，需要通过繁复的实验进行检测。有没有一种衰老的生物学标记，它易于追踪，能反映行为功能退化且适合于大规模筛选呢？研究者们巧妙地化繁为简，想到了神经递质系统。
神经递质是介导大脑神经元之间信号传递的化学物质，在衰老过程中神经递质功能异常将导致行为功能退化。改善神经递质功能可提高老年人的行为能力，如多巴胺信号随衰老下降，提高多巴胺神经递质功能可提高老年人认知功能。
研究人员首先利用秀丽线虫生活周期短的特点，以神经递质功能变化为指标，在全基因组水平上进行筛选、寻找调控衰老的基因，获得了59个候选基因。
通过构建这些候选基因之间的相互作用网络，发现其中两个表观遗传调控因子BAZ-2和SET-6位于该调控网络的关键节点，并且主要表达在神经系统中。降低BAZ-2和SET-6功能显著提高老年线虫的神经递质水平，延缓衰老过程中线虫的行为功能退化。
抗衰老靶基因调节小鼠认知衰老
毕竟线虫离人的亲缘关系比较远，这两个抗衰老靶基因在哺乳动物中是否有相同的作用呢？
BAZ-2和SET-6人的同源基因分别为BAZ2B和EHMT1。在人类大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量随衰老逐渐增加，且与阿尔兹海默症病情进展呈正相关。
为验证降低BAZ2B功能是否能抗衰老，研究人员构建了BAZ2B基因敲除的小鼠。经过了漫长的准备阶段，研究人员惊喜地发现，降低小鼠BAZ2B功能可以减缓小鼠随年龄的体重增加。野生小鼠都会出现“中年发福”的现象，而BAZ2B敲除的小鼠则能够在衰老过程中保持更加“苗条”的身材。
更重要的是，行为检测的结果表明年老的BAZ2B敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的认知能力。说明BAZ2B在哺乳动物中也同样调控衰老进程，是新的抗衰老的靶标基因。

（A）BAZ2B和EHMT1在衰老大脑中的表达水平（来自两个不同数据库的结果）。（B）BAZ2B和EHMT1的表达量与阿尔兹海默氏症病情呈正相关。（C）年轻和年老的WT、Baz2b+/-和Baz2b-/-小鼠的体重。（D）年轻和年老的野生型（WT）, Baz2b杂合（Baz2b+/-）, Baz2b敲除（Baz2b-/-）小鼠在新位置识别测试中的位置识别能力。（E）表观遗传因子调节线粒体功能和衰老工作模式图。来源：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所） 
或可能成为筛选治疗老年性疾病药物的靶点
线粒体是细胞的能量工厂，衰老过程中线粒体功能下降是组织功能退化的重要原因。
研究人员发现，BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1通过调控线粒体功能改变衰老进程。BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1结合线粒体功能相关基因的启动子区域，改变组蛋白的表观遗传修饰，进而调控这些基因表达。降低BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1功能提高线虫或小鼠大脑的线粒体功能，这是老年线虫/小鼠维持较高行为能力的重要原因。
此外，通过分析人类大脑基因表达数据库，研究人员发现在阿尔兹海默症病人的大脑中BAZ2B和EHMT1表达量和线粒体内关键蛋白的表达量呈显著负相关，提示BAZ2B和EHMT1在人脑中也可以调控线粒体功能。
老年性神经退行性疾病发生在衰老的大脑环境下，理解大脑衰老的调控机制对于防治这些脑疾病至关重要。该研究结合多种模式动物，使用多种方法从不同层面解析衰老的调控机制，揭示了神经系统衰老的基因调控网络；阐明了BAZ2B在认知衰老中的作用，发现了BAZ2B这一全新的抗衰老靶点，为延缓大脑衰老提供新的理论依据和作用靶标。
蔡时青研究员介绍，他们发现的两个能够加速衰老过程中行为退化的表观遗传调控因子，很有可能成为抗衰老的药物靶点，尤其是其中一个基因BAZ2B，不仅可以加速衰老过程中的认知行为退化，还与阿尔兹海默病（即老年痴呆症）进程成正相关，这提示着，这些可以作为抗衰老药物靶点的基因。
但他也强调，本研究的所有行为检测和机制研究都只是在线虫和小鼠中完成，只结合了人类大脑数据库中的结果，但并没有在人体上进行验证，考虑到人类与小鼠等模式生物存在较大的物种差异，这些研究能否在人体上应用还存在很大的不确定性。
“目前我们的研究只集中在两个对行为退化有明显调控作用的表观遗传调控因子，对于其他筛选出的可能调节衰老中行为退化的基因，我们还没有进行一一的验证，还无法发现更多的调控衰老过程中行为退化的机制。”蔡时青说。
“我们筛选到的表观遗传调控因子的表达水平与阿尔兹海默病进程成正相关。”蔡时青介绍，下一步，他将与团队在阿尔兹海默病模型小鼠中研究发现的表观遗传调控因子是否能够影响疾病中的智力衰退行为，并探寻其机制。同时也尝试以发现的表观遗传调控因子为靶点去筛选能够调节衰老或者疾病过程中行为退化的小分子药物。
该项工作由博士研究生袁洁、常思源、尹世刚、刘至洋和程秀在蔡时青研究员与江陆斌研究员的指导下完成，脑智卓越中心蔡时青研究组的刘喜娟、江强、高革等其他成员积极参与，并得到了脑智卓越中心非人灵长类研究平台、实验动物平台、分子细胞技术平台和光学成像平台的大力支持。该工作得到国家自然科学基金委员会、科技部、中科院和上海市项目的资助。