2025年3月5日，《Science Advances》期刊在线发表了题为《An antidepressant mechanism underlying the allosteric inhibition of GluN2D incorporated NMDA receptors at GABAergic interneurons》的研究论文。该项研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究组和上海药物研究所李扬/郭飞研究组合作完成。研究团队发现，中药知母皂苷的衍生物YY-23，选择性地作用于含GluN2D亚基NMDA受体的中间神经元，以变构调节的方式抑制其活性，通过抑制的方式增强前额叶谷氨酸能神经元的突触传递，进而发挥快速的抗抑郁作用。该成果证实了GluN2D亚型NMDA受体是快速抗抑郁药物开发的新靶点，并为相关先导化合物的设计和改造提供了结构基础。

抑郁症是一种最常见的精神疾病，其特征是持续的情绪低落、兴趣丧失和精力减退。据世界卫生组织（WHO）数据显示，全球约有3.8%的人口患有抑郁症，已成为仅次于癌症的人类第二大“健康杀手”。近年来，靶向NMDA受体的抗抑郁疗法，因其起效快、单剂药效持久等优势成为领域新前沿。目前，临床已批准的靶向NMDA受体的氯胺酮，尚存在滥用风险、分离性幻觉等副作用。因此，开发具有NMDA受体亚基选择性的靶向抗抑郁药，是领域内研究的一个重要方向。研究团队多年来致力于发现NMDA受体亚基选择性的分子，以期获得疗效好且副作用低的抗抑郁分子。

研究团队发现，中药知母皂苷在脑的代谢产物YY-23，能够特异性地抑制GluN1-GluN2C和GluN1-GluN2D型NMDA受体的活性（图1.A，B）。基于此前竺淑佳课题组在GluN1-GluN2D型受体结构解析上的工作基础（Nat Struct & Mol Biol 2023），团队通过冷冻电镜解析了YY-23与GluN1-GluN2D型受体的复合物；同时，结合结构生物学和电生理功能学的证据，团队发现YY-23结合在GluN2D亚基跨膜区的外围，通过变构调节抑制了GluN1-GluN2D受体的通道活性（图1.A-E），这个作用机制截然不同于传统的氯胺酮类通道阻断剂。

图1.YY-23的亚基选择性及其在GluN1-GluN2D受体上的结合位点。（A）YY-23分子式；（B）YY-23对不同亚型NMDA受体通道活性的调节；（C-E）YY-23在GluN1-GluN2D受体上的结合位点。

此前李扬研究组的成果（Acta Pharmacol Sin，2016）已提示了YY-23潜在的抗抑郁活性。在本工作中，研究团队通过多种抑郁症动物模型，进一步验证了YY-23的抗抑郁疗效（图2.A,B）；而在grin2d（编码GluN2D）基因敲除的小鼠中，YY-23的抗抑郁作用消失，提示含GluN2D亚基的NMDA受体是YY-23抗抑郁作用的主要靶点。

在成年哺乳动物的大脑皮层，GluN2D集中表达在前额叶脑区的GABA能中间神经元而非谷氨酸能神经元。使用小鼠前额叶皮层的脑片分别记录中间神经元和锥体神经元的活动，研究团队发现YY-23抑制了中间神经元的动作电位，并下调了锥体神经元的自发抑制性突触后电流发放频率（sIPSC frequency），从而增强了锥体神经元的放电（图2.C-F）。团队还发现YY-23能够提升兴奋性突触的长时程增强（LTP）可塑性，而在grin2d敲除的小鼠中则无此效果。这些结果表明YY-23靶向GABA能中间神经元的抗抑郁活性，与去抑制锥体神经元和重塑突触可塑性密切相关。

图2.YY-23的抗抑郁表型及神经机制。（A，B）YY-23改善社交挫败小鼠表型的测试；（C，D）YY-23抑制野生型小鼠而非grin2d敲除小鼠的自发性抑制性突触后电流发放频率；（E，F）YY-23提升野生型小鼠而非grin2d敲除小鼠的动作电位发放频率。

研究团队还发现，YY-23对多种五羟色胺和多巴胺受体的活性均无影响，表明其不作用于传统的单胺类抗抑郁靶点。此外，研究团队还发现，尽管YY-23能够抑制含GluN2C和GluN2D亚基的NMDA受体活性，但敲除grin2c（编码GluN2C）并不影响YY-23在小鼠模型上的抗抑郁活性，提示含GluN2D亚基的NMDA受体是小分子YY-23抗抑郁的核心靶点。

综上所述，研究团队发现了知母皂苷衍生物YY-23能够特异性地作用于中间神经元含GluN2D亚基的NMDA受体实现抗抑郁。研究还揭示了其抗抑郁的神经机制，即YY-23能够通过抑制含GluN2D亚基的NMDA受体来下调GABA能神经元的活性，从而以去抑制的形式提升谷氨酸能神经元的突触传递，进而实现抗抑郁（图3）。以上工作提出了含GluN2D亚基的NMDA受体可以作为快速抗抑郁的靶点，为开发靶向NMDA受体特定亚型的快速抗抑郁药物提供了重要理论依据。

图3.YY-23分子抗抑郁的神经机制示意图。YY-23是中草药知母的有效成分知母皂苷在脑的代谢产物，通过体外化学合成。YY-23通过去抑制的形式增强谷氨酸能突触传递，从而实现快速抗抑郁效果。

中国科学院脑智卓越中心的张继林博士、上海药物研究所的段金金和中国科学院脑智卓越中心的李伟是文章的共同第一作者。上海药物研究所的郭飞副研究员、中国科学院脑智卓越中心的竺淑佳研究员和上海药物研究所的李扬研究员是文章的共同通讯作者。上海药物研究所的黄成钢研究员和谢阳博士合成了YY-23，叶露雨协助了脑片电生理记录和动物行为学测试。中国科学院脑智卓越中心的孙怡迪研究员、黄奕铭博士生和宋楠,以及上海药物所的周虎研究员、王贤、任世旻也为该工作做出了重要贡献。该工作获得了国家自然科学基金、科技创新2030重大青年项目、“重大新药创制”科技重大专项、中国科学院青年交叉团队、中国科学院战略性先导科技专项和上海市科技重大专项等资助。