2020年10月24日，《Movement Disorders》期刊在线发表了题为《丘脑底核在新发帕金森病序列工作记忆中的作用》的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、中国科学院灵长类神经生物学重点实验室叶铮研究组与北京大学第三医院张英爽团队和北京大学心理与认知科学学院周晓林研究组合作完成。该研究利用功能磁共振成像、认知心理检测和神经心理评估等技术，发现丘脑底核的异常激活是新发帕金森中序列工作记忆损伤的神经基础。 

　　原发性帕金森病（PD）是老年期常见的神经退行性疾病，不仅引起手脚震颤、运动迟缓和肌肉僵直等运动症状，还伴随着认知功能减退、睡眠障碍、焦虑抑郁等非运动症状，严重影响患者的生活质量和自理能力。目前没有治愈帕金森病的有效手段，临床上主要通过药物和手术缓解运动症状，但现有的干预方式对帕金森病认知障碍的治疗效果非常有限。理解帕金森病认知障碍的神经基础，有助于未来研发针对性的治疗方案，造福广大患者。 

　　当我们制定工作计划时，往往把重要的、紧急的任务提前，将次要的、日常的任务延后。这种灵活的计划能力依赖于序列工作记忆。在健康成人的大脑中，序列工作记忆由外侧前额叶皮层、后顶叶皮层、丘脑底核、苍白球和丘脑组成的网络负责。在衰老过程中，前额叶和后顶叶皮层出现过度激活，皮层之间的功能连接减弱，但皮层与纹状体之间的功能连接增强，网络的补偿机制使健康老年人也能够有效地保持序列工作记忆的能力。然而在帕金森病早期，患者的序列工作记忆显著减退，这种减退与运动症状同时发生又相互独立。 

　　为了揭示帕金森病早期序列工作记忆损伤的神经基础，该研究利用任务态功能磁共振成像技术，检测了50例新发帕金森病患者和50例健康对照者在数字序背任务中的行为表现和脑部活动。在该任务中（图A），受试者要记住4个依次出现的数字，并按从小到大的顺序回忆这些数字。该任务检测了两种记忆过程：当数字以从小到大的顺序出现时，受试者只要记住原始的序列即可（序列信息的保持）；当数字以随机打乱的顺序出现时，受试者要按从小到大的顺序更新序列（序列信息的更新），并记住新的序列。在受试者完成任务的过程中，磁共振成像仪实时记录了他们的血氧水平依赖信号（BOLD）。血氧水平依赖信号的升高和降低分别反映了脑组织局部活动的增强和减弱。 

　　团队成员对序列工作记忆相关的神经网络进行了脑区激活和功能连接分析，发现帕金森病患者的序列工作记忆损伤与丘脑底核的过度激活（图B），以及丘脑底核与纹状体之间的功能连接减弱有关（图C）。在健康对照者中，丘脑底核的激活越弱，丘脑底核与纹状体之间的功能连接越强，受试者对序列信息的保持越好，回忆的正确率越高。在更新序列信息时，大脑认知负担加重，表现为丘脑底核的激活增强，回忆的正确率降低，且丘脑底核的激活增强得越多，回忆的正确率降低得越少。由此可见，在健康的大脑中，丘脑底核调节了序列信息的保持和更新。在新发帕金森病患者中，丘脑底核的调节作用显著减弱，无法通过改变激活来调节序列的保持或更新（图D），只能通过丘脑底核与纹状体之间的功能连接实现部分调节作用。 

　　该研究揭示了丘脑底核在序列工作记忆中的调节作用，以及丘脑底核的异常激活与帕金森病序列工作记忆损伤的关系，提示下调丘脑底核的激活和上调丘脑底核与纹状体之间的功能连接可能是改善帕金森病患者序列工作记忆的潜在策略。 

　　中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心叶铮研究员为该研究的第一作者和共同通讯作者，北京大学第三医院张英爽教授和德国吕贝克大学Thomas Münte教授均为共同通讯作者，中国科学院心理研究所张冠宇和北京大学心理与认知科学学院李帅琪等做出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金委员会、德国科学基金会和德国洪堡基金会的资助。 

　　  图注（A）数字序背任务。（B）新发帕金森病中丘脑底核的过度激活。（C）新发帕金森病中丘脑底核与纹状体等的功能连接减弱。（D）新发帕金森病中丘脑底核的调节作用减弱。