发布时间：2018-07-24
7月24日，《神经科学杂志》在线发表了题为《C9orf72双肽重复序列导致果蝇谷氨酸能神经元选择性退化和细胞自主性兴奋毒性》的论文。这项研究报道了ALS/FTD致病基因C9orf72的六碱基重复序列变异在突触功能调控和神经兴奋性毒性中的重要机制，可以帮助认识此基因变异在ALS和FTD发病中的作用。 这项工作是由中科院神经科学研究所、神经科学国家重点实验室的许望超博士在徐进研究员指导下完成。
ALS（肌萎缩脊髓侧束硬化症）是个进程迅速、危害严重的运动神经元疾病。近期的研究表明ALS和第二大家族遗传性认知障碍-前额颞叶痴呆（FTD）在遗传学和临床上有关联。部分患者同时表现出ALS和FTD的症状，而个别基因的突变也会导致这两种疾病。最常见的造成家族性ALS和FTD的因素是在9号染色体ORF72位点基因（C9orf72）中的一个不同寻常的(GGGGCC)n的六碱基重复序列变异。然而，这个变异导致ALS和FTD的分子机理并不明确。
此项研究中，许望超和徐进用果蝇作为模式生物，通过运用强大的遗传学工具对C9orf72六碱基重复序列的主要产物—双肽重复序列蛋白的神经毒性机理进行了研究， 并意外地发现富含精氨酸的GR或PR双肽重复序列蛋白可以导致果蝇中谷氨酸能神经元的特异退化。这个选择性神经退化机制伴随胞外谷氨酸和胞内钙离子浓度的增加以及突触结构的增生。而抑制谷氨酸能神经元中谷氨酸的释放或阻碍其细胞膜上的NMDA受体可以有效地缓解GR/PR的神经毒性，从而提示这是一个新的谷氨酸能依赖的、细胞自主式的神经退化机制。
该机制和之前报道的ALS中涉及胶质细胞和运动神经元的非细胞自主型毒性机制完全不同，而且可以同时适用于解释为什么C9orf72产物会导致ALS和FTD。同时，这项研究也为NMDA受体抑制剂用于治疗C9-相关的ALS和FTD提供了理论依据。
此项工作受到了国家自然科学基金委和科技部的资助。
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