杜久林组联合华山医院神经外科揭示颅内动脉瘤发病的分子机制

发布时间:2024-08-28

2024824日,《Cardiovascular Research》杂志在线发表了题为《Single-cell analysis reveals the implication of vascular endothelial cell-intrinsic ANGPT2 in human intracranial aneurysm》的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)杜久林研究组和复旦大学附属华山医院神经外科朱巍团队完成,揭示了ANGPT2在颅内动脉瘤(IA)形成中的关键作用。

颅内动脉瘤是脑动脉中的局部膨出或球状扩张,影响约3.2%的人群,尤其在老年人群中患病率更高。其破裂可能导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血,致死率高达27 - 44%。先前大量研究表明,血流紊乱、血管壁剪切应力、氧化应激、细胞外基质降解和炎症等外在因素可能参与了IA的形成和发展,但IA是否涉及血管内皮细胞(EC)自身内在分子通路仍不清楚。

为了深入探讨颅内动脉瘤的分子机制,研究团队对三例散发囊性IA患者样本和三例对照动脉样本进行了单细胞RNA测序,鉴定出包括内皮细胞在内的九大主要细胞群。通过差异表达基因、富集分析以及细胞通信分析,研究人员发现与血管生成相关的信号通路在内皮细胞中的异常增强,并确定了与IA形成相关的上调基因。

为了验证这些内皮细胞特异性候选基因的作用,研究团队使用斑马鱼作为模型,在内皮细胞中特异性逐个表达候选基因,观察是否出现类似IA表型的脑血管变化,发现angpt2a基因在引起IA样血管扩张和隆起中的关键作用。进一步地,研究人员通过基因敲入介导的pdgfrb基因破坏,建立了一种全新的IA遗传性动物模型,模拟了人IA的主要特征,并发现抑制angpt2a能够减轻IA模型中的血管扩张。

此项研究提供了单细胞转录组资源,揭示了人类颅内动脉瘤中内皮细胞的异质性,加速了IA发病机制背后主要分子机制的揭示。此外,研究团队建立了一种新型的IA遗传动物模型,为从分子和细胞水平长期研究IA的病理发生机制提供了新的工具。研究还确定了angpt2aIA形成中的关键作用,提示通过靶向抑制ANGPT2IA具有潜在的治疗价值。这些发现对于理解IA的分子基础及开发有效的治疗方法具有重要意义

中国科学院青促会会员李佳副研究员负责设计指导完成此项工作,与华山医院神经外科余果、张宏飞为本论文的第一作者,杜久林研究员与朱巍教授为本论文的通讯作者。杜久林组博士后訾化星、华山医院神经外科刘明剑亦做出重要贡献。研究获得了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市自然科学基金和中国科学院青促会的资助。


图注:上图显示从病人获取单细胞数据的流程。下图展示IA血管的分子表达变化特征,斑马鱼IA在体遗传模型的功能验证。


附件下载: