神经免疫炎症在帕金森病发生发展过程中的作用 

　　帕金森病 (Parkinson’s Disease, PD) 是一种常见的中枢神经系统退行性疾病。普遍的认识是，中脑黑质的多巴胺能神经元的慢性、不明原因的死亡为其主要病理特征。但由于PD发病过程的复杂性，对它的认识亟待新的突破。迄今为止，国内外尚无能减缓PD进展的有效方法。传统观点认为，PD 是由于蛋白异常聚集，引起神经元死亡所致，神经元本身的病变是主要因素。围绕多巴胺能神经元的功能和发育过程的调控这一问题，我们取得了一些重要进展 (Yin, et al. J Neurosci, 2009; Zhu, et al. PNAS, 2009; Zhu, et al. Nat Neurosci, 2015) 。尽管数十年来，这一假说得到普遍认可。但近年来越来越多的证据表明，仅仅着眼于神经元（包括多巴胺能神经元）的PD （包括某些其它脑疾病）的研究是不完整的，它难以提供解决复杂性神经系统疾病防治所需的所有关键线索。近年来，越来越多的资料显示，神经胶质细胞（例如星形胶质细胞、小胶质细胞、NG2胶质细胞）等在 PD 发生发展过程中可能发挥着重要作用，这些作用虽然长期以来没有得到学术界的广泛关注和重视，但令人欣喜的是，近年来，神经胶质细胞之间以及它们与神经元以及外周多种类型免疫细胞之间的多姿多彩的互动已逐渐成为当今神经退行性疾病研究的新兴领域。 

　　我们发现，灰质的星形胶质细胞的多巴胺D2受体可以抑制神经炎症，并缓解神经毒素MPTP所诱导的PD动物模型的神经退变 (Shao, et al. Nature, 2013)，表明星形胶质细胞退变和神经元本身的退变两者在PD发生发展过程中都发挥重要作用。与此相一致，星形胶质细胞表达的Regulator of G protein signaling 5 (Rgs5) 在神经炎症过程中也扮演重要角色 (Yin, et al. J Neuroinflamm, 2023)。已知，NG2胶质细胞是少突胶质细胞的前体细胞，正常情况下，可分化为少突胶质细胞。我们揭示了在神经炎症过程中，成年大脑的NG2胶质细胞扮演新的角色，即通过抑制小胶质细胞过度活化，发挥大脑炎症“刹车”的作用 (Zhang, et al. BMC Med, 2009)。在PD和AD大脑，小胶质细胞增生是一个关键病理学特征，但其来源不明确。我们发现，高表达NG2的小胶质细胞快速增殖，为小胶质细胞增生过程提供新的小胶质细胞 (Liu, et al. PNAS, 2023)。目前，我们正在以这些创新性研究成果为基础，研发干预神经免疫炎症，延缓神经退变的小分子药物。 

　　大脑固有免疫功能失调与多发性硬化 

　　中枢神经系统自身免疫性疾病包括多发性硬化 (Multiple sclerosis, MS)、视神经脊髓炎 (NMO) 和视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 等多种疾病，它们以慢性神经炎症、进行性脱髓鞘和神经退行性变为主要病理特征。迄今，国内外学术界对这些疾病发病机制的研究和药物研发多集中在外周免疫系统功能失调在MS发病过程的作用，近年对中枢神经系统本身免疫应答失调机制在此过程的贡献逐渐重视。我们最近在白质星形胶质细胞中发现一条新的促进神经炎症的信号转导通路，即多巴胺受体 DRD2/6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase 信号轴，它的异常活化可促进多发性硬化模* EAE 发病进程 (Lu, et al. J Exp Med, 2022)，表明星形胶质细胞的 DRD2 以非经典的方式，发挥促进神经炎症，加剧 MS 动物模型发病程度的作用。最近，我们还揭示了肠道功能异常在MS发病过程中的关键作用，展示了肠道上皮细胞远程调控中枢神经系统退行性疾病发生发展过程的独特方式和路径 (Peng et al. Immunity, 2023)。 

　　上述两个研究方向均综合运用生物化学与分子生物学、细胞生物学、免疫学、神经科学、生物信息学等多学科交叉融合的技术方法。同时，我们通过与上海多家三甲医院临床医务工作者所开展的卓越而有效的合作，将基础研究与临床需求紧密结合，旨在揭示复杂性疾病发病过程的关键环节，努力建立相关疾病的早诊早治方法。这些努力使我们的研究既站在本领域国际科学前沿，又非常切合临床的实际需求。