神经系统疾病是一类发病率较高的疾病，中风、癫痫、早老性痴呆等常见的神经系统疾病影响全球数千万人的健康，加上一些较为罕见的疾病如雷特综合征、Rasmussen脑炎等，已经成为日益严重的医疗负担和社会问题。虽然目前已有一些手段及方法应用于某些神经系统疾病的临床诊断和治疗，但基于发病机制研究的、用于预防或治愈这类神经系统疾病的方案依旧匮乏。本研究组的长期研究方向是了解这些神经系统疾病在细胞和分子水平的发病机理，其中特别关注儿童智力发育障碍疾病和癫痫病的研究。
智力障碍的分子和遗传机制
智力发育障碍（mental retardation），又称为精神发育不全或弱智，是儿童期最常见的神经系统疾病之一。引起智力障碍的原因可以是遗传性的，如多基因或单基因突变；也可以是非遗传性的，如神经系统感染，药物滥用，或脑损伤。其主要症状是智力发育迟缓，适应能力低下，注意力不集中等。部分病人（20-30%）伴随有癫痫发作。智力障碍的发病率约为2-3% 。在欧洲，约有8% 的医疗费用于智力疾病的治疗，远远高于其他同类疾病的费用。因此，智力障碍疾病成为医学领域中最重要的有待解决的难题之一。X 性染色体连锁 （X-linked mental retardation）的基因功能缺陷是智力发育迟缓的主要病因。它包括脆性X综合症（Fragile X mental retardation）, 雷特综合征（Rett Syndrome）和安吉尔曼综合征（Angelman Syndrome）等。目前已鉴定出一些基因与智力障碍相关，如脆性 X 综合症中的 fmr1 基因，雷特综合征中的 mecp2 基因和 stk9 基因，以及安吉尔曼综合征中的 ube3a 基因等，并且在实验小鼠模型中已证明这些基因突变影响神经系统发育和学习记忆。但这些基因突变如何导致智力障碍的分子机理尚不明确。小鼠的整体基因敲除会引起一系列的发育异常、代谢变化和突触联系改变等反应，导致难以建立突变基因与相应症状的直接联系。因此我们的策略为：在小鼠中，选择性的在特定脑区敲除与智力障碍疾病相关的基因，通过分析突触可塑性、学习记忆和癫痫发生等指标研究这些基因的功能；并且，小鼠特定脑区中在单个神经元水平敲除与智力障碍疾病相关的基因，并且使该神经元可视化，从而研究这些基因在神经元形态学、发育和可塑性中的作用。
癫痫病发生的分子机制
癫痫的发病率约在 1-2%，在儿童中比例更高。大约 35%-40% 癫痫病儿童同时也伴有智力障碍。脑损伤如中风、脑外伤、高烧惊厥、脑膜炎、脑炎或相关的发育疾病均可引起癫痫的发生。癫痫发生机制尚不清楚，目前也无有效的预防措施和彻底治疗手段。现有药物只能缓解癫痫的症状，而不能根除病灶。癫痫发作的特征是神经元活动的高兴奋性和高同步性，这种神经元的异常行为一般认为是正常功能的脑组织受到损伤后导致的永久性的可塑性变化。通过在分子水平对癫痫发生机制的研究，可以为癫痫的临床治疗提供新的方案和药物作用靶点。同时癫痫的产生伴随着神经可塑性、兴奋性的变化，以及神经元的损伤、修复和再生，所以通过对癫痫机制的研究还可以对其他神经退行性病变提供间接的理论解释，并有助于我们对脑功能的进一步深入了解。癫痫常伴有神经元的退行性损伤。已有研究表明，过度激活 NMDA 受体可引起神经元凋亡，但癫痫发生和神经退行性病变之间的因果关系，以及 NMDA 受体拮抗剂的抗癫痫作用是否来自其神经保护作用等问题仍备受争议。NMDA 受体有不同亚型，因此我们将研究 NMDA 受体的不同亚型在癫痫发生中的作用。
非人灵长类疾病模型的建立
相比其他动物模型，非人灵长类动物与人类在代谢免疫、解剖和基因网络上具有更大的相似性。我们所的灵长类平台已经成功掌握了克隆猴技术，如果结合新的基因编辑技术，就可以构造各种类型的遗传修饰的神经疾病猴模型。这些模型将大大促进脑神经疾病机理的研究。而对这些疾病猴模型发病周期的各种代谢物、免疫组、脑影像学、神经环路功能和行为学等方面的研究，将极大的推动早期诊断生物标记物的发现和应用，并进而促进神经疾病的药物治疗和物理干预研发。我们正与各个平台合作,建立遗传性神经疾病的猴模型（阿尔滋海默氏症、帕金森氏症和智力发育障碍克隆猴）和甲基苯丙胺成瘾和强迫症猕猴模型，并基于这些模型开展认知行为评价范式、在体电生理记录和物理干预手段研发的研究。
研究组组长;高级研究员
