一、精神疾病分子机制的多维整合研究

本课题组聚焦于精神分裂症（Schizophrenia）这一典型多基因遗传背景的复杂脑疾病。作为常见重性精神障碍，精神分裂症表现为思维、感知、自我体验、认知、情感及行为等多个心理过程的紊乱，其中思维障碍被视为其核心症状。该疾病终身患病率约为7.2‰，遗传度高达80%。在前期基因组学研究（Nature Genetics 2011, 2017, 2019等）基础上，课题组进一步整合大规模全基因组测序与三代长读长测序技术，系统筛选并解析与神经精神疾病相关的高风险遗传变异。同时，利用患者来源的脑类器官及组织样本，结合基因组、表观组、单细胞与空间转录组、蛋白组及代谢组等多层次组学数据，构建精神分裂症的神经发育分子调控网络，并融合人工智能技术揭示关键分子通路的异常模式，为疾病的早期诊断与靶向干预提供新策略。 

二、精神疾病模型的神经结构与功能探索

课题组建立了以CRISPR/Cas9基因编辑、患者外周血单核细胞（PBMC）重编程及脑类器官模型为核心的功能验证体系。基于此，已成功构建携带SETD1A、GRIN2A、TRIO等精神分裂症高风险罕见变异位点的基因编辑脑类器官，以及来自患者家系的类器官模型，系统研究这些变异对神经发育、突触形成、神经环路构建及电生理活动的影响。

团队正在开发适用于类脑模型的高密度神经信号采集脑机接口，以实现对脑类器官的实时高密度电生理监测，并开发配套AI算法，解析患者来源类器官在早期发育阶段的神经活动特征，从而深入揭示发病机制。该体系有望替代传统动物模型，推动精神疾病相关药物的筛选与研发。

此外，课题组构建了包括小鼠和非人灵长类在内的精神疾病高风险基因突变动物模型，从脑核磁共振成像、单细胞分辨率全脑神经元投射、突触形态等多个维度解析神经结构变化，结合脑电信号与行为学范式评估神经功能，构建完整的精神疾病评估体系。

利用荧光显微切片断层成像（fMOST）技术，团队对小鼠中脑腹侧被盖区不同类型神经元及猕猴皮层神经元的全脑单细胞投射谱进行形态学分析，探索神经元类型特异的投射偏好及单个神经元对多脑区的协同投射特征，并建立相应分析方法，用于精神疾病模型动物神经环路差异的系统解析。 

三、跨学科研究技术与方法创新

数据分析方法与平台（SHEsis）

课题组自主研发的SHEsis（SHEsisPlus.Bio-X.cn）系列遗传分析算法，显著提升了复杂疾病易感基因的精细定位能力，为全基因组关联分析、长片段单倍型解析、基因-基因互作及药物-蛋白相互作用研究提供了关键算法支撑（Cell Research 2005, 2009, 2011）。

超高通量基因合成技术

通过核酸序列从头合成在原理、技术及装置上的自主创新，课题组率先实现435万通量、单链长度达600bp、体外自动拼接10kb基因组片段准确率超90%的技术突破，并完成科技成果转化。在此基础上，团队正整合喷墨打印、流体反应、环境控制、机器视觉与软件控制等模块，系统构建DNA存储专用合成仪，并基于虚拟孔微阵列芯片与皮升级喷墨打印技术，实现PB级归档冷数据的高通量DNA写入。

空间单细胞组学芯片技术

基于自主开发的3D喷墨打印高通量DNA合成写入技术，课题组搭建了DNA合成平台，利用打印DNA阵列芯片实现从0到1的原创突破。该技术将支持大尺寸空间单细胞组学研究，以及脑垂体瘤、特定脑功能区乃至全脑范围的介观图谱绘制。 

四、其他复杂疾病的分子机制探索

垂体瘤（Pituitary Adenoma）

垂体瘤是常见的颅内良性肿瘤，占症状性中枢神经系统肿瘤的10%–20%，影像学检查显示约10%的正常人群存在微小垂体病变。课题组在垂体瘤分子机制研究中取得系列突破：率先报道其易感基因（Nature Genetics 2015），揭示约70%的库欣病（ACTH型垂体瘤）由USP8、USP48、BRAF等体细胞突变驱动（Cell Research 2015, Nature Communications 2018），并绘制了迄今最完整的垂体瘤亚类体细胞突变图谱（Cell Research 2016），为精准诊疗奠定理论基础。目前，团队正利用长读长测序探究侵袭性垂体瘤的全变异图谱，同时绘制正常垂体的空间转录组图谱，并借助基因编辑与干细胞技术构建垂体类器官队列。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）

OSA是常见的严重睡眠与呼吸障碍疾病。通过对20,590例汉族样本的大规模全基因组关联分析（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2022），课题组识别出OSA风险位点：PACRG基因的内含子变异rs6455893（风险变异）以及SLC52A3基因（核黄素转运蛋白）的错义突变rs3746804（保护性变异），此外，还发现18个与OSA定量指标及客观睡眠特征相关的位点。rs3746804变异与人类血清中更高的核黄素水平相关，基于点突变敲入小鼠模型的功能实验表明，该变异通过促进核黄素（维生素B2）摄取降低OSA相关风险。 

多囊卵巢综合征（PCOS）

PCOS是育龄女性最常见的内分泌代谢疾病，以高雄激素血症、持续无排卵和卵巢多囊样改变为主要特征，严重影响生殖健康，常合并抑郁、焦虑、肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病等表型。课题组率先鉴定94个PCOS遗传风险位点（Nature Genetics 2011, 2012, 2025），拓展了对该疾病遗传架构的认知，并通过整合表型组（尤其关注情绪障碍）、功能基因组、进化遗传学、药物作用网络等多维度分析，系统描绘PCOS致病通路与调控网络，为PCOS的分子预警与精准诊疗提供了重要支撑。 

总体目标：

本课题组致力于以精神疾病为突破口，深度融合基因组学、神经科学、生物信息学与前沿生物技术，系统解析脑疾病的遗传基础与分子网络。通过构建并利用类器官、动物模型及自主创新的跨学科技术平台，我们的目标是揭示从基因变异到神经环路功能异常的核心机制，最终为脑疾病的精准诊断、预警和干预提供新策略与新靶点。