人类大脑在演化历程中经历了多维度重塑，包括脑容量扩增、皮层沟回折叠增多、神经元形态与连接复杂性提升，以及发育时程的显著延缓（幼态持续）等，这些特征共同构成了高级认知涌现的关键结构与发育基础；然而，这种精密的复杂性也伴随着演化代价，使人类对孤独症谱系障碍、精神分裂症及阿尔茨海默病等认知障碍相关脑疾病呈现更高易感性（参见我们在Curr Opin Neurobiol 2023的综述）。因此，从演化—发育（evo-devo）视角出发，既能够阐明人类高级认知的结构基础如何在发育过程中被逐步构建，也能够揭示发育程序的扰动如何转化为对认知障碍的更高风险。围绕这一核心科学问题，我们实验室致力于构建覆盖小鼠、猪、狨猴、猕猴及人类的多物种研究平台，开展跨基因组/表观遗传/转录/蛋白与代谢等多尺度数据的整合解析，并结合深度学习与AI模型，系统解析人类大脑独特性及认知障碍相关脑疾病的演化发育机制。

1. 人类大脑独特性的演化发育机制研究

围绕神经科学长期追问的核心命题“What makes us human”，我们通过跨物种、跨发育阶段的动态比较，系统刻画人类大脑独特性表型并解析其分子与细胞调控机制。前期研究中，我们通过多个灵长类物种比较，解析了人类特异的多维度特征，包括细胞类型、分泌多巴胺的中间神经元和语言相关基因的表达与调控，并发现了驱动前额叶皮层演化扩增的关键 GALP 信号通路（Science 2022, 2023）。然而，诸多人类特异性机制仍有待阐明，例如皮层发育成熟的延迟与缓慢进程由何种调控网络驱动、这种延长的发育窗口如何影响可塑性与功能建构，以及人类特有的神经元联接模式如何在发育过程中被精确组装。针对这些问题，我们将进一步结合跨物种比较与多组学整合策略，解析基因组变异与时空表达调控的重塑如何协同影响神经元成熟与环路组装，从分子到环路层面阐释人类大脑高级功能的演化起源。

2. 人类大脑演化发育的数字建模

人类大脑独特结构与发育模式的形成往往源于基因调控网络在多个层级的系统性重塑，而非少数关键基因的单点突变所能充分解释；同样，认知障碍相关脑疾病也呈现多基因、多通路与多尺度耦合的复杂机制。因此，要深入理解演化发育调控规律及其与疾病易感性的因果关联，必须在更高维度上整合多变量、跨尺度信息。依托跨物种多组学大数据的快速积累，我们旨在构建和整合跨“分子—细胞—联接”多尺度数据资源，在此基础上开展多模态数据融合，结合深度学习算法与大模型框架，对人类大脑演化发育过程进行数字建模，从而实现对关键发育调控元件及潜在致病元件的系统筛选与可解释预测，并通过实验验证形成闭环，最终解析驱动人类大脑演化发育与疾病易感性的核心调控元件与作用机制。

3. 演化医学视角下的脑疾病发生机制与干预策略研究

演化塑造了人群与物种层面的天然疾病易感性异质性，这种差异并非噪声，而是揭示疾病机制与指导干预策略的重要线索。我们的研究发现，灵长类特异的甲基转移酶 METTL7B 具有神经保护作用，可能代表灵长类在衰老与阿尔茨海默病风险上升背景下形成的细胞适应性响应，这一天然的演化响应机制为衰老与阿尔茨海默病干预靶点与策略开发提供了新的思路（Neuron 2022）。实验室目前正在使用包含小鼠、猪、狨猴、猕猴和人等多物种的平台，从跨物种脑疾病易感性差异出发，系统解析驱动演化易感性差异的关键细胞类型与分子调控，并基于此发展可转化的干预思路与策略。