大脑皮层整合感觉信息输入,指挥运动,是高级认知的功能中心,且在灵长类,尤其是人类中有着显著扩增。通过跨物种比较我们可以寻找人类特殊的变化,进一步在发育过程中追踪这些变化,可以更深入地了解支持我们高级认知的神经环路的形成和产生功能的机制(参见我们在Curr Opin Neurobiol 2023的综述)。我们实验室致力于通过多组学的跨物种比较(转录组和表观遗传组等),并结合小鼠、灵长类和类器官模型来解析大脑发育、进化和疾病的细胞和分子机制。
1. 灵长类和人类大脑特化的细胞和分子机制
人类和其他灵长类皮层的扩增和众多进化上的演变是其高级认知的关键基础,然而其中的细胞和分子调控机制尚不清晰。我们前期研究应用单细胞转录组分析了成年人类、黑猩猩、猕猴和狨猴的背外侧前额叶皮层,揭示了物种间的差异(Science 2022)。我们发现大多数转录组水平定义的细胞类型是保守的,但是也揭示了物种特异的细胞亚型以及物种间端脑内投射神经元的异质性和丰度差异。在同源细胞型中,我们发现了显著的分子水平进化,包括物种特异的神经递质的使用(比如多巴胺和生长抑素),以及语言基因FOXP2存在灵长类特异的第四层颗粒状神经元富集和人类特异的小胶质细胞富集。我们实验室将持续关注跨物种研究,并将物种间基因组和基因表达调控的变化整合到细胞功能、连接和环路的研究中,从而更深入了解人类大脑的组织和工作机制。
2. 灵长类皮层区域特化的发育和进化机制
人类的大脑皮层相对于其它物种具有更高的异质性,可以分为众多具有独特解剖学、连接和功能特性的区域。然而其如此多样的细胞类型、表达模式和环路是如何发育和进化的,目前尚不清晰。Protomap猜想表明早期神经干细胞通过内在的机制建立区域特异的特征,然而Protocortex假说启发了外在机制尤其是来自丘脑的神经投射会进一步促进区域分化。我们近期的研究提供了猕猴皮层区域特化的分子图谱,并发现由内在和外在机制分别决定的重要的区域特化的分子(Science 2023)。另外,我们发现了灵长类特异的GALP信号选择性地调控额叶模式形成和增强神经干细胞增殖,从而促进灵长类额叶特化。未来我们实验室将通过非人灵长类研究以及开发区域特异的类器官模型来进一步解析内外在机制如何发生、整合和演化来调控灵长类皮层区域特化。
3. 物种和区域差异的疾病易感性的遗传和分子机制
皮层的复杂性和异质性的扩增一方面为高级认知提供基础,另一方面也增加精神和神经系统疾病的易感性,并且很多疾病具有区域特异的关联性。我们的研究也揭示了多个脑疾病高风险基因在皮层中存在区域特异的激活(Science 2023),以及灵长类特有的METTL7B表达模式,其不仅定义了海马区域特异的细胞类型,也和阿尔兹海默症相关(Neuron 2022)。尽管如此,大脑皮层区域特化和物种特异的演变是通过何种遗传和分子机制影响精神和神经系统疾病的易感性目前仍知之甚少。我们研究组将通过整合比较基因组学和发展小鼠、非人灵长类和类器官的疾病模型来深入探索这些问题。
研究组组长;研究员