中枢神经损伤后修复是当今神经科学最重要的研究领域之一，也是难点之一。我们主要关注脊髓损伤（SCI）、中风（Stroke）及脑外伤（TBI）等多种中枢神经损伤性疾病，综合利用基因治疗、细胞治疗、小分子药物筛选及脑机接口等多种策略，促进神经（轴突）再生与组织修复，激活再生和（或）残存的神经环路，重建脑对躯体的功能性支配。

　　轴突再生

　　对于中枢神经损伤的患者而言，中枢神经功能缺失通常是永久性的，因为成人神经系统在受伤后会失去再生的能力。成年哺乳动物的绝大多数中枢神经纤维（轴突）损伤后不能再生，主要有两方面抑制因素：一是神经细胞缺乏内在的再生能力；二是损伤区域会有瘢痕组织的形成。

　　在过去的几年中，我们利用小鼠视神经损伤模型、脊髓损伤模型及中风模型，通过基因特异性敲除或过表达，能够促进受损的神经轴突再生，重建相关功能（Liu et al., Neuron 2017）。我们已经确定了多个在成年小鼠中枢神经系统中调节轴突损伤后再生的关键分子。在接下来的几年中，我们希望能够通过基因治疗手段，操控某些基因表达，使中枢神经的再生能力变强。我们将利用跨物种的脊髓/脑损伤模型，如大鼠和非人灵长类模型，来验证这些治疗方法，并进一步寻找新的靶向分子，努力推动科研成果转化。

　　组织修复

　　除了提高神经元自身的生长能力以外，加速受损组织修复也能促进神经再生。我们最近的研究发现新生小鼠脊髓损伤后的修复过程与成年小鼠不同：新生小鼠的脊髓修复不伴随瘢痕形成，损伤区域也没有持续的炎症细胞聚集，从而促使大量神经轴突穿过损伤区域；而成年小鼠的损伤区域则有大量炎症细胞堆积、伴随纤维化瘢痕形成以及极少量神经轴突再生。我们发现小胶质细胞是这种无瘢痕伤口愈合的主要组织者。在新生小鼠中枢系统中特异性去除小胶质细胞后，这种无瘢痕伤口愈合和轴突再生将不会发生。在一系列实验中，我们发现用蛋白酶抑制剂处理过的成年小鼠的小胶质细胞，并将其移植到成年小鼠的脊髓损伤区域，能够显著促进脊髓修复和轴突再生。将新生小鼠的小胶质细胞移植到成年小鼠脊髓损伤区域，也发现了类似的结果（Li et al., Nature 2020）。下一步我们将通过移植各种神经元、神经胶质细胞和（或）凝胶材料等增强中枢神经系统组织修复能力、促进炎症消退并降低瘢痕组织形成，从而实现更多的神经再生。

　　重新激活沉默的神经环路

　　约90%脊髓损伤患者的患处并非全横断，在受损的脊髓节段上，往往会残存一些未断开的神经纤维。然而，即便脊髓损伤处残留有未断开的组织和神经纤维，仍有约一半的脊髓损伤瘫痪患者会完全丧失对肌肉的控制，在轮椅上度过余生。这些残存的神经纤维为什么不能介导患者运动功能的重建？这些残存的神经连接是怎么被休眠的？如何才能重新唤醒这些神经环路呢？

　　我们利用小分子药物筛选，发现通过操作钾氯共转体KCC2的表达能够激活脊髓损伤后被休眠的残存神经环路（Bo et al., Cell 2018）。这些残存神经环路被休眠是由于兴奋性和抑制性平衡受到破坏所导致。通过药物处理、基因治疗或化学遗传学操作，重建损伤区附近神经元的兴奋-抑制平衡，能够唤醒脑-脊髓固有神经-运动神经环路，实现运动功能恢复。下一步我们将把小分子药物筛选和促进轴突再生的策略相结合，进一步促进中枢神经损伤后功能重建。

　　脑机接口-脑-脊髓刺激

　　随着柔性电极、硬膜外刺激、光遗传学及脑机接口等技术的不断进步，截瘫病人有望在未来的几十年中能够灵活控制神经性假肢或损伤平面以下肢体。我们课题组将积极与相关课题组合作，应用脑机接口技术，结合深部脑刺激、脊髓硬膜外刺激、神经性假肢及康复训练，实现中枢神经损伤及瘫痪后动物或病人的功能重建。