大脑的内在状态可以影响动物行为的多个方面。对于相同的外部刺激，我们的感知、情绪、抉择、学习和记忆等都与当前的脑状态（brain state）密切相关。大脑的状态是时刻变化的，例如在清醒和睡眠之间相互转换，以及清醒时大脑警觉程度的变化等。脑状态的动态性对于动物的生存和适应性是至关重要的。睡眠不足会损害认知能力，并增加多种疾病（如糖尿病、心血管疾病等）的患病风险。清醒时脑觉醒状态的实时动态性则保证了动物对于外界刺激做出快速适当的响应，其对于复杂任务的执行和精神健康都尤为重要。然而目前我们关于脑状态动态变化的调控机制以及不同脑状态的功能还知之甚少。本研究组将探索正常动物和疾病动物模型下脑状态的神经调控机制，并致力于解析不同脑状态对于动物行为以及生命健康的重要作用。

　　1.协同大脑状态和运动控制的基底节环路机制

　　在睡眠-清醒周期中，动物的运动输出和大脑皮层的觉醒状态通常是协同变化的，目前我们对于这二者协同变化的大脑环路机制仍然缺乏理解。我在博士后期间的工作发现基底节的主要输出核团黒质网状核（SNr）是大脑状态和运动控制的共同枢纽 （Liu et al.， Science, 2020）。然而，关于基底节参与大脑状态调控的环路机制仍然很不清楚。例如，基底节的直接通路、间接通路和超直接通路分别起什么样的作用，基底节中负责大脑状态调控的环路与感觉运动环路或者边缘情绪环路是什么样的关系， SNr是如何调节丘脑皮层系统从而实现大脑状态调控，以及在运动障碍疾病如帕金森综合征模型中睡眠障碍和运动障碍的关系和基底节环路异常等。我们将使用环路追踪，光遗传辅助的胞外记录，在体双光子/单光子成像，在体宽场荧光成像，光/化学遗传学等手段，并结合深度学习算法来系统探索这些问题。

　　2.多种神经调质系统如何协作调控大脑状态

　　网状上行激活系统对于维持大脑觉醒状态是至关重要的，其包括乙酰胆碱能系统、多种单胺类调质系统以及神经肽系统。这些神经调质神经元向皮层和丘脑均有广泛弥散的投射，从而激活大脑皮层丘脑系统。不同的神经调质系统同时又存在一定差异，如对于外界刺激的响应，皮层丘脑投射靶向区域，其功能紊乱通常造成不同的生理或精神类障碍。剖析各种神经调质系统是如何协同工作从而高效有序地实现大脑状态调控是我们理解大脑状态如何调节行为的关键之所在。我们将通过在体成像手段探索在不同脑状态和行为下，不同调质系统的活动和递质释放，并进一步探索他们之间的神经环路协作机制。

　　3.大脑状态与学习和记忆

　　学习任务后，大脑处于休息状态包括睡眠将会显著促进记忆的形成和巩固。然而我们对于不同脑状态的学习记忆功能仍然很局限。传统的研究中，人们通常在动物学习特定任务后进行睡眠剥夺。 这样的手段得到的结果往往只是相关性论证，同时我们也很难通过这种手段解析不同睡眠阶段的特定功能。我们将开发闭环式光遗传学方法来研究不同脑状态与学习和记忆的因果性关系， 以及探索不同脑状态对于记忆的各个元素的影响是否有异同。我们还将进一步探索睡眠、记忆和神经可塑性之间的关系。

　　4.大脑状态与大脑代谢

　　作为动物体最耗能的器官，大脑也是产生代谢废物最多的器官。大脑的代谢速度与大脑活动密切相关。细胞代谢物在大脑中的异常积累是造成多种神经退行性疾病的主要原因。近年来的研究表明，睡眠可以促进大脑内代谢垃圾的清理。然而，我们对于清醒-睡眠如何调控神经元代谢，代谢废物是否直接参与脑状态的稳态调控等问题还完全不清楚。近年来，生物化学家开发了多种荧光成像的探针分子用于探索细胞代谢的动态变化。我们将在活体动物上，开发或应用已有的探针分子监测大脑内各特定类型细胞中的不同代谢反应在清醒-睡眠周期中动态变化，以探究大脑状态和大脑代谢的相关性。进一步我们将探索退行性疾病模型动物中，睡眠、代谢废物和疾病产生与发展之间的关系。