在进化过程中，人类大脑皮层与身体的比重较之啮齿类或非人灵长类动物明显增大，为智力的提高和意识的产生提供神经物质基础。而神经干细胞发育缺陷导致的大脑皮层畸形又往往与神经或精神类疾病密切相关，比如癫痫、智力障碍、自闭症和精神分裂症。人类大脑皮层的发育以及人类神经干细胞与其他动物相比有哪些特性？脑肿瘤中的恶性增殖细胞与发育中正常神经干细胞有哪些相似和不同？与大脑皮层畸形相关的神经发育障碍性疾病的机理是什么？围绕以上三个问题，课题组以临床获取的新鲜组织样本、转基因小鼠和疾病模型猴为研究对象，综合运用单细胞测序、细胞分选、原代细胞培养、脑片培养、基因编辑、病毒感染、实时共聚焦显微成像、胚胎电转和定点注射等实验技术，研究人类大脑皮层发育、进化与疾病、以及脑肿瘤形成的分子细胞机制。 

　　1.   人类大脑皮层的发育和进化 

　　前人的研究表明在胚胎发育时，人类大脑脑室周围的生发中心急剧增厚，新产生了一层啮齿类动物不具备的区域（outer subventricular zone, OSVZ）；其中存在一种特殊的神经干细胞（outer radial glial cells, oRGs），它作为主要的前体细胞，增殖分化产生大量神经元，对于人类大脑皮层扩增至关重要。我们最近的研究发现人类胚胎大脑皮层中的少突胶质前体细胞(OPC)具备啮齿类动物中缺失的额外谱系来源，并且持续分裂、快速扩散，从而将大幅度增加少突胶质细胞的生成、形成与人类神经元数量相匹配的髓鞘包裹轴突，确保脑内核团间的复杂连接和神经电信号的快速传导（Huang et al., 2020）。我们未来将会继续关注人类大脑皮层的发育与进化，探索人类大脑特有的或富集的干细胞类型，并进一步研究它们的分裂、分化和迁移特性。 

　　2.   胶质瘤中恶性增殖细胞的特性 

　　恶性胶质瘤由于细胞构成复杂、与内源性干细胞性质相似，在临床上几乎难以治愈。近年来人们运用基因组学手段已成功针对胶质瘤及其中的恶性增殖细胞进行了分类。我们希望运用实验室成熟的细胞分选和功能学分析方法，进一步研究胶质瘤中的恶性增殖细胞的分裂、分化和迁移特性，并比较它们与相应的内源性神经干细胞之间的异同，从而寻找出临床上抗癌的治疗靶点。 

　　3.   大脑皮层畸形相关的神经发育障碍性疾病 

　　干细胞及其子代发育异常导致的大脑皮层畸形（如小头畸形、无脑回畸形）与小儿癫痫、智力障碍、自闭症等神经或精神类疾病密切相关。一方面我们将与医院合作获得临床组织样本，开展大脑皮层畸形相关神经发育障碍性疾病的病理学研究。另一方面基于我们脑智卓越中心完备的非人灵长类平台，我们将建立与临床病例相匹配的疾病猴模型，研究大脑皮层畸形相关精神类疾病的致病机理，探索基因编辑和干细胞治疗方法以防治疾病和改善病人预后。