1. 离子通道功能调控机制研究

　　离子通道是一种选择性允许离子顺着电化学梯度通过细胞膜的跨膜蛋白，它存在于几乎所有的生物体包括细菌、植物和动物中。离子通道在生命过程中具有十分重要的功能，它参与了神经元和心肌细胞动作电位的形成，腺体激素的分泌，以及免疫细胞的免疫反应等。

　　离子通道的功能受许多因子，例如辅助亚基、翻译后修饰等调控。离子通道在翻译后的准确折叠、组装和运输尤为重要。越来越多的证据显示离子通道基因上的一些突变改变了上述生理过程，造成离子通道聚集在内质网上，降低离子通道功能从而导致疾病的产生。事实上，运输缺陷是遗传性离子通道疾病比如LQT综合症（KCNH2、KCNQ1）、囊肿性纤维化（CFTR）、癫痫（GABRA1、GABRG2）、听力丧失（KCNQ4）、糖尿病（Kir6.2）等疾病的重要致病机制。但离子通道折叠、组装和运输的分子机制尚不完全清楚。秀丽线虫含有几乎所有的钾离子通道类型，是研究上述问题非常理想的动物模型。我们利用线虫模式动物和哺乳动物细胞系，结合遗传学、生物化学、电生理等手段系统性地研究钾离子通道的表达和运输机制，为治疗钾离子通道相关疾病提供线索。

　　2. 致病离子通道基因突变的功能恢复研究

　　蛋白运输缺陷是离子通道疾病最为常见的致病机制。因此，如何恢复运输缺陷型离子通道突变体功能一直是离子通道研究领域的重要问题。研究表明低温培养和离子通道抑制剂可以促使一些和疾病相关的运输缺陷型离子通道突变体上膜，进而恢复功能。但是低温和离子通道抑制剂不能应用于治疗离子通道相关疾病。我们构建了线虫离子通道疾病动物模型，利用正向遗传学的方法筛选可以调控离子通道上膜的基因，通过小分子化合物筛选寻找促进蛋白运输、上膜的化学物。利用线虫体系的独特优势，我们致力于离子通道致病突变体的功能纠正及其机制研究。

　　3. 神经系统衰老的分子机制

　　衰老不仅是重要的生物学问题，也是重要的社会问题。过去三十多年，衰老研究取得了一系列成果，已发现上百个基因可以调控动物寿命。动物在衰老时也伴随着认知和行为功能退化，维持老年动物的行为及认知能力和延长寿命一样重要。与寿命调控相比，人们对行为和认知退化的机制还知之甚少。神经递质调控动物行为和认知功能，神经递质功能退化是大脑衰老的重要原因。

　　线虫是研究衰老的理想模式生物，我们发现大部分已知的长寿途径虽然可以延长寿命，但它们（除了节食）并不能延缓年老动物的神经递质减少和相应的行为退化（Yin, Liu JNS 2014）。这个发现说明动物行为和认知退化可能和寿命调控机制不尽相同。利用线虫优势，通过全基因组筛选维持神经元功能的突变体，我们找到了一些与衰老相关的基因。我们将同时在线虫和小鼠上探讨这些基因的功能和作用机制。