中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）研究员刘志勇团队，报道了锌指转录因子Casz1 在听觉毛细胞（HC）命运稳定与生存维持中的双重作用，并解析了 Casz1 发挥功能的分子机制，为探索基因操纵修复听觉损伤提供了新的思路和靶点。日前，相关研究成果发表于《科学》。

哺乳动物的声音感知依赖于耳蜗中的内毛细胞（IHC）和外毛细胞（OHC），它们顶部都具有静纤毛结构，其中 OHC 通过改变细胞长度发挥声音放大器的作用，IHC 则是主要的声音感受细胞，与螺旋神经节形成突触连接。全球约 1/5 的人有不同程度的听力损伤，由遗传突变、噪声及耳毒性药物等导致的 HC死亡是导致感音性耳聋的重要因素之一。深入研究 OHC 和 IHC 命运决定和维持存活的分子机制，对帮助耳聋患者恢复听觉功能具有重要临床意义。研究发现，Tbx2 是 IHC 命运决定、分化和命运维持的关键转录因子，Insm1 和Ikzf2 则对于 OHC 的命运维持、存活和功能至关重要。然而，人们对耳蜗前体细胞最终如何发育为 OHC 和 IHC 的精确基因调控网络还知之甚少。

研究团队发现 Casz1 在胚胎晚期直至成年IHC 中一直高表达，但只在胚胎晚期和幼年期OHC 中瞬时表达。在条件性 Casz1 敲除小鼠中进行的实验表明，胚胎期缺失 Casz1 后，IHC可以正常产生，但其细胞命运状态变得不稳定，开始表达 OHC 基因并逐步下调 IHC 基因，最终完成 IHC 向 OHC 的命运转变，产生一类 OHC 样细胞。而出生后条件性敲除Casz1，IHC 的发育不受影响或者受影响很少，表明 Casz1 的核心作用在胚胎阶段，如同“守护者”一般，防止 IHC 转变为 OHC。在 OHC 中，Casz1 的主要任务是维持 OHC 存活。尽管失去 Casz1 的 OHC 能够完成早期发育，但随着小鼠成长至成年，这些细胞会不可避免地开始死亡。由于 OHC 和 IHC 的异常，条件性 Casz1敲除小鼠最终表现出严重听力障碍。

分子机制研究结果显示，转录因子 Gata3是 Casz1 的重要下游效应分子。在早期条件性敲除 Casz1 的 IHC 细胞中，Gata3 显著下降，而在条件性敲除小鼠的 IHC 中回补 Gata3，可以有效抑制异常情况，并缓解 OHC 的死亡表型，最终部分恢复小鼠听觉功能。进一步研究表明，Tbx2 对 Casz1 发挥上位调控作用，过表达Tbx2 能彻底阻止早期条件性敲除 Casz1 的 IHC 细胞向 OHC 转分化。研究还显示，Casz1敲除介导的 IHC 向 OHC 的转分化过程并不一定要完全重复 OHC 正常的发育轨迹。

来源 中国科学报记者 江庆龄 2025年2月13日