发布时间：2023-09-18
竺淑佳
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员
芳华待灼，履践致远。身为海归的青年研究员，长期致力于脑健康研究，赢得研发自主知识产权，在国际期刊上屡屡发声；进一步填补心理健康的空白，助力科普教育，用心灵守护心灵；创新前沿理论与关键技术，双手破千钧，攻克“硬石头”。以己之术，医人之心。她是医疗事业的中流砥柱，她是神经科学的淑质领航人，她是新药研发的卓越佳人。她化身光明使者，为抑郁症患者驱散心理阴霾。逐梦淑佳，创新不殆，尽显仁者大爱柔情。
“NMDA受体是一个约600kDa的蛋白，如果有小朋友大脑中的这个蛋白携带一个氨基酸的点突变，就会导致严重的大脑发育迟缓、语言障碍、运动障碍、自闭症等症状。”竺淑佳说道。 竺淑佳是中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心高级研究员、博士生导师，也是创新2030-重大项目“脑科学与类脑研究”青年项目首席科学家、中国科学院青年交叉团队首席科学家。她曾做过多次科普——在一个成年人的脑中，大约有千亿个神经元，每一个神经元又通过近千个突触彼此构成复杂的神经网络。竺淑佳所提及的“NMDA受体”正位于突触信号传递中的关键蛋白。 作为中枢神经系统中关键的兴奋性谷氨酸受体，NMDA受体在全脑均有分布，是介导大脑中信号传递和突触可塑性的离子通道，参与并调控大脑发育、学习和记忆等功能。当NMDA受体过度激活或抑制时，就会导致阿尔茨海默症、帕金森病、抑郁症、认知功能障碍、精神分裂症、抗NMDA受体脑炎等脑疾病。因此，NMDA受体一直是神经和精神类疾病药物研发的热门靶点。 今年是竺淑佳研究NMDA受体的第17年，带着对基础科研的热爱、对脑疾病的关切，她坚守初心、孜孜以求。 “我花了十年时间去沉淀、去找到自己” 近期，竺淑佳获评第二届钟南山青年科技创新奖。作为青年科学家，她说：“这是对我的肯定，在肯定之上，激励我们要担负起对社会更多的责任。”领奖期间，她与同为获奖者的中国青年科技工作者协会理事，苏州系统医学研究所研究员、所长助理马瑜婷聊起当下各自领域的进展与思考，为之后开启合作奠定良好基础。 这些年，竺淑佳带领团队在《自然》《细胞》《神经元》等国际顶级期刊中发表了系列研究成果，获得了多项国家发明专利。她也先后获得国家高层次人才青年项目、中国神经科学重大进展、中国科学院上海分院“杰出青年科技创新人才”、上海市青年科技英才等诸多奖项。不忘初心、载誉而行，她的脚步愈发笃定。 竺淑佳1984年出生于浙江宁波。小时候，父母在外打拼，她就住在奉化乡下奶奶家里。每天早上5点，三岁多的小淑佳和奶奶翻过一座山，走五六里路，到达当时唯一的乡村小学。奶奶身兼多职，给附近四五个村子里的学龄孩子上课，小淑佳就在附近小憩或玩耍。中午，奶奶没有时间做饭，村里人就会给小淑佳盛一碗热腾腾的白米饭，再放一勺酱油、一勺猪油，那便是小淑佳对儿时美食的记忆。 虽然小时候生活艰苦，但竺淑佳很感谢在旷野自在玩耍的那段时光。正是童年亲近自然的“放养”，给予她好奇的双眼、强健的体魄，锻炼了她的意志，培养了她坚韧的性格。多年后，在大学2400米跑步考试中，她是全班唯一考了满分的女生；而在更远的将来，过硬的身体素质与意志力，也不断支撑着她攀登一座座科研高峰。 人的一生中无时无刻不在面临选择，而每一次重要选择，都会默默引领人生的航向。因高中老师讲到“21世纪是生物的世纪”，在高考时，竺淑佳选择了生物技术专业。入读浙江工业大学后，性格活泼开朗的她很快在校园的社团活动中度过了青春时光。她喜爱写作、阅读，在学校理论读书会任总干事长，管理8个部门、100多名干事。 “我的大学同学估计没人认为我会走上科研这条道路。在大学毕业面临职业选择的时候，家人告诉我，所有的职业选择无外乎归为三类：行政管理、经商下海、专业技术。我当时觉得能继续深造的就是我大学读的生物技术专业。那时候，还不能说我对科研有多热爱，更多的是把自己逼到这条道路上。”竺淑佳考入华东师范大学脑功能与基因学研究所，就这样踏入了科研的大门。 在研究所，竺淑佳按照导师的布置，开始研究NMDA受体遗传修饰的小鼠对学习和记忆的影响。随着研究的深入，她不断产生疑问：这个受体本身的功能究竟是什么？带着这样的问题，2009年，她获得公派留学机会，并进入巴黎高等师范学校皮埃尔 保莱迪(Pierre Paoletti)团队攻读博士学位。 2013年，在博士毕业论文答辩现场，来自蒙彼利埃大学的教授作为答辩导师之一，仔细翻阅着竺淑佳提交的论文，论文一侧的页面因折角而高高隆起。“淑佳，你的论文，我花了好几个晚上去读，有一些文字写得真好，让我重新对这个领域产生思考。请你翻到第25页，解释一下这句话为什么这样写？”面对答辩导师的疑问，竺淑佳一一作答。答辩从当天下午1点，持续至下午5点。 竺淑佳的博士毕业论文共280页，她整整花了四个月的日日夜夜来撰写，包括跟导师的一次又一次探讨和修改。导师告诉她：“你一辈子只写一次博士论文，要尽力写到完善和极致。”答辩时，她准备了60页PPT，以及100页的辅助答辩材料。当答辩结束时，她感叹：“能通过这次答辩、拿到博士学位是值得的。”她的论文获得法国教育部最高等级认证。 在法国读博期间，竺淑佳对NMDA受体的门控机制、药理学特征等方面进行了系统研究。但如果想要推动相关药物的研发，必须要到达原子分辨率级别的结构研究。这时，竺淑佳已经非常明确自己要走的路。 竺淑佳主动联系美国Vollum研究所的Eric Gouaux教授，寻求博士后研究职位。这位美国科学院院士及结构生物学领军人物了解到竺淑佳清晰的研究方向时，欣然同意。竺淑佳想要到美国最先进的实验室研究清楚心中的疑惑，“如果我不去，一定会后悔；但即使我去了也没有做好，我也可以承受”。 她越来越感受到自己对于科研的兴趣，是来自于一个个科研问题的驱动。而等待她的，是更加严苛的学术训练和挑战。在法国读博时，竺淑佳尚有时间摄影、旅游，周末尝试烹饪，在留学生中当起“大厨”，但在美国，她的大部分时间都在工作。实验繁忙时，她买来三公斤的迷你胡萝卜放在冰箱，一次吃三天；她每天在实验室工作超过14个小时，深夜返回住处是常态……她说：“美国实验室的竞争压力非常大，但我很感激那段时光，正是那些时光和挫折，把自己历练得更加云淡风轻，可以在面临新的困难时更加从容。” 无论是在法国求学时于放松氛围下开展科研探索，还是在美国高强度工作中感受导师对科研纯粹的追求，以及在痛苦之中感到自己的拔节成长、对科研事业认知的提升，都成为竺淑佳前进道路上的基石和养分。“我花了十年时间去沉淀、去找到自己。”竺淑佳感叹。 让竺淑佳更为牵挂的，始终是学成归来，回到祖国怀抱，开展基础科研。正如她在而立之年时所总结：“或许哪一天，自己的工作可以推进人类医学健康事业的进步，哪怕只是很微小的一步，都是值得的。”
竺淑佳（中）与团队成员讨论化合物的化学式
在博士后的研究中，竺淑佳如愿解析了NMDA受体的全长结构，为之后研究NMDA受体与脑疾病的分子机制奠定基础。竺淑佳用了两年，就从美国Vollum研究所博士后出站。2016年，她全职回到国内，加入中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心，任研究组组长、研究员、博士生导师。 “我们能感受到社会和民众对科学家有更多期待和需求” 2021年7月，竺淑佳研究组与中国科学院上海药物研究所罗成研究组合作完成论文《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》。该成果刊登在《自然》杂志上。该项研究是世界上第一个解释氯胺酮与NMDA受体结合后发生作用的机制原理，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并通过电生理功能实验和分子动力学模拟，阐释了氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础，为新型抗抑郁靶向药物的研发提供了理论依据。
竺淑佳（中）分析冷冻电镜数据
在全球，据世界卫生组织统计，已有超3.5亿人受抑郁症困扰。根据《2022年国民抑郁症蓝皮书》，我国患抑郁症人数已超过9500万。据2021年9月《柳叶刀 精神病学》发表的学者研究，在过去12个月，仅有9.5%抑郁症患者接受过卫生服务机构的治疗，这其中的0.5%得到了充分治疗。 竺淑佳介绍，抑郁症是一种精神类疾病，是大脑发生了器质性病变。在2019年之前，市场上还没有一款起效快、副作用小的抗抑郁药物。已有的抗抑郁药物起效时间需要几周甚至几个月，对于严重抑郁症患者而言，很难起到及时的治疗作用。 2019年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一款名为盐酸艾司氯胺酮鼻喷剂的药物上市，该药物获得两项突破性疗法认定——治疗难治性抑郁症和有自杀意念或行动的重度抑郁症。这也是首个靶向NMDA受体的抗抑郁药物。氯胺酮是一种小分子化合物，在1970年代作为医用麻醉剂，后因氯胺酮（俗称K粉）的毒性、成瘾性而逐渐成为全球违禁品，受到严格管控。2000年，耶鲁大学一支临床团队在临床实验中偶然发现了氯胺酮快速抗抑郁的作用。因此，在过去二十多年，神经科学领域的研究者们持续不断开展靶向氯胺酮的抗抑郁的环路及脑区的研究工作。但氯胺酮与NMDA受体结合发生作用的机制原理，还没有明确结论，直到2021年7月28日，竺淑佳团队的论文成果发表，才将结合位点、作用原理等阐释清楚。 竺淑佳指出，氯胺酮通过“参与大脑信号通路的调控，进而修复慢性压力导致的大脑突触损伤，使抑郁症患者快速治愈”。目前，竺淑佳研究组通过与人工智能团队的合作，已获得一系列新型的先导化合物，通过小鼠行为学初筛，呈现出跟氯胺酮一样的快速抗抑郁效果。 “在解决关键技术‘卡脖子’问题方面，我们首先要知道卡在哪里。药物的核心在于化学式，我们现在基于对药物和靶标蛋白的结构解析，通过人工智能技术的筛选，进行相关验证，已经找到和氯胺酮化学式完全不同的分子。这样的技术路线，不是对化学式进行简单地改构，而是从源头中找到了新的分子，真正解决创新药物研发当中的‘卡脖子’问题。”竺淑佳说道。 “解决问题，帮助更多人”，是竺淑佳这些年开展科研的一项重要使命。基础科研，一头牵着不断涌现的新问题，一头牵着患者的需求与伤痛。有一天，一位医生辗转联系到竺淑佳。这位医生的孩子因NDMA受体点突变，患上罕见病。曾经看诊大夫说的“不要说临床没有药了，研究这个靶点的人都很少”，让这个家庭陷入深深的绝望。在研究相关文献中，他看到了竺淑佳的研究。带着一丝希望，他联系到了竺淑佳。 目前，竺淑佳带领团队设计了一系列实验方案，而从实验室走向特定药物的开发，仍需漫长的时间。最近一次交流，这位父亲对竺淑佳说：“竺老师，我很清楚，哪怕你们现在开始研究，从基础科学着手，到最后成为一款药物，至少要十年，我的孩子不一定能够从你们的研究当中受益了。如果十年、二十年之后，有同样突变的小孩能够从你们的研究当中受益，那就是值得的。” 与临床医生、患者交流越深，竺淑佳越深切感受到科研工作者任重道远。她感慨：“有时候我们说，基础科研是基于自由的探索和兴趣，但实际上，我们能感受到社会和民众对科学家有更多的期待和需求。”她珍惜每一天的工作、每一次交流、每一回科普……当中有她对基础科研深深的热爱，有致力于推动医学点滴进步的使命与决心，这都源自她内心的自我追求。 “做到极致，源自内心的杠杆和标尺” 2018年竺淑佳团队发表第一篇研究论文，2021年团队取得新型抗抑郁药物相关的重要研究成果，到今年团队在《自然 结构与分子生物学》期刊上发表新工作……成果背后，不乏琐碎、挫败与沮丧。论文见刊时，团队会开一瓶香槟庆祝，表达艰辛付出之后的轻松、释怀与喜悦，这也成为团队科研艰辛旅程中一份小小的仪式感。
竺淑佳（前排中）与团队成员
对于竺淑佳而言，挫折与磨砺是必由之路。她珍视和享受看到第一手研究数据时的幸福。“那些数据太漂亮了，你是世界上第一个看到这个结构的人，那种兴奋和喜悦远远超越发表一篇论文。科研自身的魅力，在于当你有一个假设或困惑时，迎来解答的时刻，这时已经和论文发表与否没有关系了。”竺淑佳说，“那个时候就像婴儿般打量着那些实验结果，这种兴奋与喜悦，一直源源不断提供着前行的动力和源泉。” 今年6月25日，在2023届研究生毕业典礼上，竺淑佳作为导师代表进行发言。她鼓励学生们，一定要认准一条路坚持下去，把一件事做到极致，去实现自己的梦想。而这些年，她的成就同样与“坚持”“追求极致”密不可分。她觉得，“这种自我要求源自内心的杠杆和标尺。来自于内心的力量，远远比外界强加的力量更加强大”。 竺淑佳认为，基础科研最大的动力和兴趣，一定是来源于科学问题的驱动。“如果是简单的技术驱动，则可能会被迭代掉，而由科学问题驱动所带来的想法和思考是独一无二的。” 她常嘱咐实验室的研究生：“在读研期间养成科学思维、批判精神、逻辑思维能力，远远比发一篇论文重要。这些能力不仅可以指导将来的工作，甚至可以在人生面临重要选择的时候，指导人生。” 2018年，竺淑佳成为母亲后，有了更多体会：“实验室的学生也像我嗷嗷待哺的孩子，当我们出现分歧时，我会不自觉地去想，如果是我的孩子，我该如何因材施教。学生和孩子身上有很多共性，他们都像一张白纸，每个学生都有个性，我要帮助他们最大程度发挥优点，学会快乐学习。” 竺淑佳常常工作到很晚，但她尽可能给予女儿陪伴。孩子一岁时，她坚持在睡前陪孩子读15分钟左右的绘本。“在她三岁半的时候，她已经养成了读书的习惯，每到一个地方，只要拿出书来，她自己就会开始阅读。”陪伴女儿成长的过程，竺淑佳感叹大脑发育的神奇：“大脑发育有一个关键期——在两岁到六岁左右，因此，要在关键时期做好引导，养成好的习惯。中国有句古话，叫‘三岁看到老’，这句话是非常符合神经科学原理的。” 为了广泛传播科学知识、弘扬科学精神，这些年，竺淑佳积极参加青少年脑科学知识科普活动。她希望能在青少年心中播撒下“科学”的种子，而她更加希望越来越多青少年身心快乐舒展，成长为“科学公民”。 在竺淑佳忙碌的日程之中，学习与交流同样必不可少。“脑科学本身是一个学科交叉性非常强的领域，对提出和解决一个科学问题来说，它永远不是只有一条单一的技术路线。每次和研究突触、环路等各个层面的研究者聊天，总会找到新灵感，碰撞出新火花。” 竺淑佳直言，未来自己整个职业生涯都将会围绕NMDA受体展开。“NMDA受体是7个甲基组成一个四聚体的蛋白，因此，它的随机排列组合非常多样，不同的四聚体在大脑中不同的脑区、神经细胞中发挥的功能也不一样。我们最大的使命就是看到大脑中这些受体的原位结构，解析它们如何与内源性蛋白之间相互作用产生功能的调控。” “基础科学对于科学家来说，会一直源源不断给予惊喜，不仅让我们对大脑的本质、分子组成有一些发现，同时可以指导临床课题的研究。因为只有知道大脑里蛋白长什么样，才能真正靶向这些蛋白去设计药物。因此，转化应用与基础科研这两条路对于我们来说，永远是齐头并进、相辅相成。”心之所向，一苇以航，带着对NMDA受体研究的兴趣与使命，竺淑佳不断追寻着答案。
来源：《中华儿女》记者 王碧清 2023年9月18日
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