近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）与华大生命科学研究院、临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心等国内外多个单位组成的106人的研究团队，成功绘制了猕猴大脑皮层单细胞空间分布图谱，并揭示了细胞类型组成和灵长类脑区层级结构之间的关系。该成果于北京时间7月12日23点发表在国际权威学术期刊《细胞》。

大脑皮层单细胞分布图 脑科学的基本问题 

大脑由哪些细胞组成、这些细胞的空间分布有什么规律，是脑科学的基本问题，其重要性类似于人类基因组计划完成的DNA碱基序列。与其他物种相比，灵长类动物具有更高的认知和社会能力，同时具有更大的皮层和更多细胞类型。比如与人类最接近的模式动物——猕猴，其大脑包含超过60亿个神经元。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员李澄宇介绍，此前，这60亿个神经元的分子、形态或生理特征及其空间分布规律尚不清楚。

李澄宇：历史上一直很难去解释清楚这60亿个神经元到底是分多少类，有多少种细胞，以及它们是怎样分布的，空间上是有什么样的规律，以前是不清楚的。这些信息对我们理解脑来说相当关键。它的重要性有点像化学里面要先知道元素周期表，才能够知道不同的物质是怎么构成的，是非常基本的一个知识，但在脑的图谱方面我们并没有这样的知识。

里程碑式的突破性技术 

国内外多个单位组成的106人研究团队采用了大视野空间转录组方法。华大生命科学研究院院长、研究员徐讯表示，该技术由我国科学家原创，是完全自主的国产化技术，具有里程碑式的意义。

徐讯：这个技术在目前全球生命科学研究里面是继显微镜和DNA测序之后又一个重大的技术性突破。这个技术国际竞争非常激烈，目前能够实现细胞甚至到亚细胞精度的，以及能够做像猴脑甚至未来做人脑这么大尺寸组织器官的，我们是唯一的一个技术。这是我们完全自主的国产化技术。因为这个项目的工程量非常大，所以它需要产生巨大的数据，要有做巨大的样本处理的能力。在这个过程当中，我们大的工程化的数据产出平台支撑了这个项目完成。

攻关团队还自主开发了猕猴大脑薄切片方法，采集了3只猕猴左半脑的161张厚度为10微米切片的空间基因表达数据。这项技术到底厉害在哪儿呢？用李澄宇的话说，既能往“细”了看，又能往“大”了看。

李澄宇：这是一种芯片，这种芯片可以把每个细胞里面表达什么基因描绘出来，而且它的好处是既能够有单细胞的分辨率，我们能看得很细，同时又覆盖很大的面积，可以把猴脑这样大的尺寸——大概是人的拳头这么大的一个组织，把它的每个细胞是什么、在什么位置搞清楚。

　　总体实验设计。利用Stereo-seq技术采集了3只猕猴左半脑的161张厚度为10微米切片的空间转录组数据。同时利用显微切割结合单细胞核转录组测序技术获得了百万级别的猕猴大脑皮层单细胞核转录组数据。通过单细胞核转录组和空间转录组整合分析，绘制了食蟹猴大脑全皮层的三维单细胞空间分布图谱

最完整的灵长类大脑数据  　　

通过这项突破性的技术，攻关团队获得了食蟹猴全皮层的三维单细胞空间分布图谱，为系统分析细胞类型在皮层内各层面特异和区域特异的分布，以及基因表达特征提供了目前最完整的灵长类大脑数据。团队首次发现猕猴大脑有264种类型的细胞，其中兴奋性神经元占比最多，约60%到70%，其余的是抑制性神经元以及非神经元细胞。团队还发现，大量兴奋性神经元、抑制性神经元以及非神经元细胞在大脑皮层中的分布呈现明显的各层面及各脑区的特异性。

李澄宇：所谓特异性分布，是指不同的人的空间分布是有规律的，不同类型的细胞的分布也是有空间规律的，这是第一个。第二，我们发现这种空间分布的规律和很多大尺度连接是有关系的。这个很有意思，因为细胞是非常小的单元，而大尺度的空间连接是宏观尺度的规律，所以精细的微观层面的规律居然和宏观尺度有很大的关联，这是以前我们不知道的。

　　猕猴大脑皮层细胞类型空间分布图谱。（A）数百种细胞类型在猕猴大脑不同位置（上）以及5张典型代表性切片（下）上的空间分布。（B）多种细胞类型呈现各层面的分布特异性。（C）五种细胞类型及其特征基因的空间分布和表达模式

此外，攻关团队通过与公开发表的人脑和鼠脑的单细胞数据进行跨物种比较，发现灵长类特有的分布于第四层的兴奋性神经元细胞，并且这些细胞高度表达与人类疾病相关的基因，比如语言功能障碍、智力发育不全等。李澄宇表示，该成果为进一步理解脑结构和功能提供了重要的基础数据库，将有助于理解脑细胞的构成以及脑疾病发生发展的原因。 　

李澄宇：未来它可以帮助我们去理解脑的演化是怎样的，不同类型细胞是怎么产生的，它们怎么在空间上有了特异性分布的，另外可以帮助我们去了解疾病的机理。脑疾病目前社会负担是25%以上，随着人口老龄化，它会越来越严重。脑疾病现在是很难去诊断和治疗的，而我们新的空间转录组的图谱的主要用途之一，就是未来脑的疾病我们能够找到新的靶点，找到诊治的手段。

　　猕猴大脑皮层细胞类型及基因表达数据库

来源 央视新闻记者 朱敏 周洪 2023年7月12日

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