发布时间：2021-12-27
谁没痒过呢？
蚊虫叮咬、海鲜过敏，乃至一件高领毛衣……都会让我们觉得痒。
但你有没有想过，我们为什么会觉得痒？如果说疼痛是在向大脑发出警示，急需处理或者回避，那痒的存在又为了什么？为什么会越挠越痒，甚至抓破皮肤，自我伤害的意义何在？我们是在用疼痛来解决痒吗？以及，阅读到这里，你是不是也觉得有点痒？
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员，2021年“科学探索奖”生命科学领域获奖人孙衍刚的工作，就在回答这些问题。
感觉的形成与传导机制，是最为基础的科学问题之一。2021年诺贝尔生理学或医学奖，就颁给了两位发现触觉和温度传导机制重要通路的美国科学家。但有关痒的感知研究，却是这十几年来才快速发展，十多年前，人们甚至还在争论痒是不是一种温和的疼痛。
“2007年，我在华盛顿大学做博士后，研究疼痛。我们当时认为，有一个基因可能和疼痛的传递特别相关，它能编码一种被称为胃泌素释放肽受体(GRPR)的蛋白。但在小鼠身上敲除了这个基因以后，却发现小鼠的疼痛反应依旧，但对刺激不会抓挠，也就是说，它感受不到痒了。”这是科学家第一次证明，痒觉感受独立于痛觉存在，这个能编码GRPR的基因，也是人类发现的第一个痒特异的基因。
孙衍刚就这样和痒结缘。到了今天，他已经收到过许许多多的求助邮件，“最近的一封邮件里，发信人说他之前得过皮肤病，现在已经治好了，但就是觉得痒，百般求医无效，非常痛苦。”
这是痒觉研究的另外一面。数据显示，在人群中有7%左右的人被持续时间超过6个月的慢性瘙痒困扰过，从过敏到皮肤病，从肝病到尿毒症，还有各种各样的无因之痒。痒不致命，却会极大地影响生活质量。研究痒，寻找新的止痒之道，这本身就是科学的“温度”。
孙衍刚
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员，2021年“科学探索奖”生命科学领域获奖人
获奖理由：肯定他在痒觉分子、细胞和环路研究领域的贡献，支持他在躯体感觉信息处理的神经机制和慢性痒神经调控新靶点上进行深入探索。
揭开痒的“面纱”
在《新华字典》里，疼被就事论事地解释成“因病、刺激或创伤而起的难受的感觉”，而痒的定义则是“皮肤或黏膜受刺激需要抓挠的一种感觉”，只能以行为定义感觉，正说明痒之莫测。
按照这样的定义，动物也会痒。你可能已经回想起猫咪用后爪挠耳朵，或者棕熊惬意地背蹭树干，即使果蝇这样的低等动物，感染螨虫时也会出现和抓挠颇为相似的“强力梳理行为”。“从分子生物学的角度来看，果蝇也存在GRPR家族的基因，它很有可能也会感受到痒。”孙衍刚说，他的主要实验动物是小鼠，同样通过抓挠行为来判断它是不是在痒。
以此推测，“痒”这个感觉在进化早期就已经出现，并且一直保留下来。“通常认为，痒跟疼痛引起的行为是互补的，动物遇到引起疼痛的刺激就会马上躲开，避免受到伤害；但有些有害的东西会黏在身上，是无法通过躲避行为来远离的，那么动物就需要另外一种动作来驱赶和去除它们，抓挠就起到这样的作用。”
那么，为什么会越抓越痒，甚至抓破皮肤？“抓挠引起的红肿甚至损伤，可以在调动免疫系统，来对抗入侵物质，促进修复。”这也是进化策略。
孙衍刚指导学生论文
在医学史上，因为抓挠引起的疼痛，往往能压制痒，长久以来，科学家们认为痒是疼痛的轻量级表现，直到2007年GRPR基因的发现，真正证明疼痛和痒是基于两种不同神经传导途径。“之前主流的想法是痒和疼痛的感受和传导机制有很多重叠的部分，但从现在的研究来看，不管是分子机制还是细胞机制，都证实了痛觉和痒觉是相对独立的，在感知和传导处理方面，都各自有特异的神经元在起作用。”
在过去的十五年中，我们对痒的了解一日千里。孙衍刚介绍说：“主要集中在两方面的工作，一是生物如何感受痒，比如蚊虫叮咬之后，皮肤内细胞会释放组胺，这是个化学信号，需要有相应的受体把它转化成电信号，才能通过神经系统传递。二就是痒觉到底如何从皮肤到脊髓一直传递到大脑，大脑又如何做出抓挠的指令并最终实施？后者就是我重点研究的工作。”
一个粗略的比喻是，他在绘制一张传递痒的“电路图”。
绘制痒的“电路图”
常见病带状疱疹的故事，正是神奇的痒觉“电路图”的一个写照。
带状疱疹在急性期和愈后，经常会有患者抱怨有剧烈的瘙痒。因为带状疱疹的症状之一就是皮肤水泡，患者们通常觉得痒来自皮肤问题，但其实并非如此。“带状疱疹的痒，并不来自实际的刺激，这其实是感觉神经元被病毒入侵受到了损伤，然后产生了不正常的神经冲动，一直在兴奋。”我们的身体“哨兵”，传递出虚假信息，于是大脑判断：这里有刺激，很痒！
孙衍刚说：“就像是电路中的电阻，电容等一系列元件，每一个都发挥关键作用，在痒觉传导的通路中，同样存在一系列关键的节点。”
他的重要工作成果之一，就是首次揭示了痒从脊髓传递到大脑的重要路径：通过脊髓内的一群“中继”细胞，痒觉信息被传递到大脑脑干中的臂旁核区域，“臂旁核”细胞被证实在痒觉诱发抓挠行为时，活性显著升高，小鼠实验则证明，如果抑制这条通路的活性，就可以相应减少抓挠行为，这为探索慢性瘙痒的治疗方案提供了新的可能路径。这一发现，也入选了2017年“中国生命科学十大进展”。
孙衍刚首次揭示了痒从脊髓传递到大脑的重要路径
这个工作也让我们对生物感觉机制的认识更加深入。“比如脊髓中‘中继’细胞的存在，抓挠为什么能止痒？就是脊髓在对痒的信息进行抑制。还比如说你碰到烫的东西会下意识地缩手，这个快速反应也来自脊髓，感觉信息的处理过程并非全部依靠大脑，部分判断和决策，其实在脊髓中已经高效地完成。”
经过脊髓，来到大脑。孙衍刚和他的团队，也首次确定了大脑中参与痒觉信息调控的神经元亚群，发现大脑中的中脑导水管周围灰质脑区，存在一群表达速激肽的神经元，激活这群神经元，就会引起小鼠强烈的抓挠行为。
这为另外一个问题提供了可能的答案：为什么会越挠越痒。
“实际上，我们的皮肤每时每刻都在和外界接触，但并非所有的刺激都让人觉得痒。可以想象存在一个闸门，它会拦住绝大部分日常刺激，只有刺激的强度能跨过这个闸门，我们才会感到痒，这就是痒的阈值。而速激肽神经元的作用，就像是降低了这个闸门，更多的刺激信息由此可以被传递进来，我们也就会觉得越来越痒，目的则是为了激发出更多的抓挠动作。”孙衍刚坦言，为什么会进化出这个“越挠越痒”的机制还不清楚，一个可能的猜测是，身体判断需要通过持续的抓挠，来造成炎症反应以调动免疫系统。
痒的阈值变化可能正是“越挠越痒”的原因
离止痒新路有多远？
研究痒的科学家，同样会被痒困扰。孙衍刚还记得，女儿四五岁的时候得了湿疹，“白天没什么事，但一到晚上睡觉，一关灯就开始痒了。”但对于科学家，这被“上升”成了一个科学问题。“我们会想，是不是在有和没有视觉输入的时候，大脑信息处理的分配会不一样，当你关了灯，大脑不再处理视觉输入，就有更多资源分配给躯体感觉输入，所以会更痒一点。甚至还设计了实验来观察动物在开灯和关灯的不同情况下，反应是否有变化，但在动物身上，没有发现这个现象。”
而对于更多普通人来说，则希望科学对痒觉的研究，能“下沉”到临床，为解决慢性瘙痒提供新路径。然而，通过抑制信息传输通路的方式止痒，却还有一座大山需要跨越。
“如果用于治疗，核心就是要找到特异性的靶点，比如说GRPR蛋白，它的确在痒觉传输中起到关键作用，但它除了在脊髓中分布之外，还在许多其他地方比如大脑中都有分布，如果药物抑制了所有的GRPR蛋白，那就可能会带来意料之外的副作用，因此，还需要找到脊髓中传递痒觉的核心神经元里，是否有药物可以更加精确瞄准的靶点，从而阻断痒觉的传输。另外一个思路是，调控痒觉感知的‘闸门’，让大脑提高感到痒的‘门槛’。”
想要从这两个方向解决问题，都需要更为深入地理解“痒”，幸好研究方法和工具的不断推陈出新，给科学家们新的“武器”。《Science》杂志对孙衍刚的工作的评价之一，就是“利用了最先进的研究方法”。“过去十几年里，推动神经科学发展的很多重要技术，都在强有力地推动对痒的研究，其中最重要的是光遗传学和药理遗传学技术，通俗地讲，这些技术让我们能够精确地控制某一条信息通路，通过增加或者降低它的活性，看到到底发生了什么。”
研究方法和工具的不断推陈出新，不断给科学家们新的“武器”
利用新的“武器”，孙衍刚也在试图回答一个长久存在的“不解之谜”：为什么痒令人不快，而抓痒让人愉悦？“动物和人都证明，多巴胺会参与挠痒产生愉悦感的过程，但它具体如何参与还不得而知。我们也在尝试使用基于荧光蛋白的多巴胺生物探针探究多巴胺的动态特征；找到那些在抓挠发生时，活性有所增加的多巴胺神经元，标记和操控它们，再结合行为学来判断，它们是如何在搔抓的愉悦感中发挥作用。”
与痒同行，尚有长路。
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