全球有3亿多人口受到抑郁症的困扰，抗抑郁新药氯胺酮能快速让抑郁症患者放弃自杀念头，却存在成瘾、致幻的风险。氯胺酮是怎么做到抗抑郁的？能不能找到比它更好更安全的抗抑郁药物？7月28日，发表在国际顶级科学期刊《自然》上的研究论文《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》，给出了答案。

　　这篇由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作完成的研究论文，解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了其结合位点，并通过电生理功能实验和分子动力学模拟，阐明了二者结合的分子基础。这一研究为新型抗抑郁靶向药物的研发，提供了重要基础。

　　竺淑佳研究员与NMDA立体结构图 

　　影响全球3亿人的抑郁症，我们还知之甚少 

　　留着一头清爽利落的短发，稚气的面庞总是挂着笑容，1984年出生的竺淑佳是学生们口中的大姐姐。这个17人的科研组里，大部分人都是90后、00后。向媒体介绍自己的研究课题时，竺淑佳耐心地从最基础的细胞、神经元讲起。

　　竺淑佳开启快速抗抑郁药物氯胺酮的研究，缘自几年前与闺蜜的一次谈话。那次，她得知一个朋友的母亲70岁时得了抑郁症，因未能及时发现并得到有效医治，不幸自杀身亡。“子女想不通，自己的母亲已是古稀之年，历遍人生大起大落，怎么会得抑郁症？怎么会自杀呢？”

　　竺淑佳说，最让她感到可怕的是，这并非孤例。近年来，我们时常都能听到身边的朋友患抑郁症的消息。

　　来自世界卫生组织的数据显示，抑郁症影响了全球3亿多人口，已经成为损害人类生命健康的一大“杀手”。

　　“人群中，约有30%的人有抑郁的经历，3%-4%的人长期受到抑郁症困扰。”中科院脑智卓越中心学术主任蒲慕明院士说，传统治疗抑郁症，可选的药物只有寥寥几种，都需要持续用药数周甚至数月后才能起效，并且对三分之一的难治性抑郁症患者、有自杀倾向的重度抑郁症患者没有治疗效果。

　　直至上个世纪90年代末，氯胺酮这个曾被判了“死刑”的分子，在美国耶鲁大学科研人员一次治疗抑郁症患者的临床实验中，机缘巧合得以“翻身”。此前，由于氯胺酮会成瘾、致幻，从上世纪70年代起被列入违禁药物，很多国家都对它进行严格的药品管控。

　　临床试验意外发现带出了新的科研热点。一剂亚麻醉剂量的氯胺酮用药几小时内就能显著改善患者的情绪低落、自我评价低等负面症状，甚至减弱患者自杀意念，对难治性抑郁症有治疗效果。然而，氯胺酮会造成分离性幻觉、成瘾等副作用，极大地限制了它的临床应用。因此，研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药，成为近年来全世界众多科学家努力的方向。

　　2016年起，竺淑佳加入到寻找治疗抑郁症新药的科学家行列。“有关机构估计中国约有9000多万抑郁症患者，但只有少数会去就医。抑郁症是精神类疾病中成因知之甚少的一个病，希望通过我们的努力，能够尽快找到答案，告诉大众，抑郁症不是心理疾病，通过药物、心理、物理等办法，抑郁症是可以治愈的。”

　　竺淑佳研究组成员宋楠说：“竺老师经常对我们说，做科研，不是为了单纯发论文，而是解决科学问题、帮助更多人。”

　　竺淑佳研究组 

　　首次揭示氯胺酮与NMDA受体如何发生作用的奥秘 

　　竺淑佳是通过NMDA受体研究，踏上抗抑郁新药研究的。

　　原来，自2009年在法国巴黎高等师范学院攻读神经生物学博士学位开始，竺淑佳便与NMDA受体结缘。2016年加入中科院脑智卓越中心后，更是投入全部精力，在NMDA受体家族不同亚型的三维结构、构象动力学、变构调节、药理学和门控开放机制等研究领域，取得了一系列重要发现。

　　“NMDA受体可能够我做一辈子了！”竺淑佳笑着说。

　　外人听起来复杂难懂、却让竺淑佳兴奋着迷的NMDA受体，究竟是啥东西？它是一类兴奋性谷氨酸受体，学名很长，结构和组份很复杂，简言之——“人脑有千亿个神经元，每个神经元上又有数以千计的突触，这些突触相互传递信号，链接起整个大脑神经网络。NMDA受体就分布在这些突触上，帮助钙离子自由便利出入突触，调节突触的可塑性，是学习与记忆的开关。”

　　最新研究表明，慢性压力造模的抑郁小鼠神经元上的突触大规模减少，而氯胺酮能够快速修复受损的突触。竺淑佳关注的是，氯胺酮是和NMDA受体上的哪个位点结合？氯胺酮与NMDA受体之间又是如何相互作用的？

　　研究组成员、博士研究生张友谊说，整个研究过程中，最难的是找到稳定的NMDA受体蛋白。这个环节花费了研究组整整两年的时间。“竺老师不放过任何一个实验细节。比如，我们意外发现NMDA受体N端结构域，与前人已发表的NMDA受体结构有很大的不同，竺老师便带着我们耐心地一个个比对蛋白样品，最终找到了样品的PH值不同会影响NMDA受体结构的机制。”

　　正是这份细致入微、丝丝入扣，让竺淑佳研究组成为世界上第一个揭示氯胺酮与NMDA受体如何发生作用这一奥秘的科研团队。合作伙伴、中科院上海药物所罗成研究组根据她们提出的作用机制进行了分子动力学模拟，通过立体呈现，帮助竺淑佳团队准确定位了二者结合的点位。氯胺酮抗抑郁药物是2019年通过美国FDA审批上市的新药，在国内尚未获准上市，竺淑佳团队要获得研究所需的药物并非易事。是公安部第三研究所伸出援手，提供了实验所需的化合物样品。

       为寻找更好的治疗抑郁症药物画出清晰路径图 

　　浙江大学医药学部主任段树民院士说，在氯胺酮快速抗抑郁机制研究方面，我国科学家近几年有持续的高质量产出，显示我国在这一领域的研究走在了国际前沿。

　　竺淑佳团队这一突破性工作，被认为有着极其重要的科学意义和临床价值。

竺淑佳与张友谊（左）、章彤彤（右）在研究氯胺酮的分子结构。

　　《自然》杂志审稿人认为，这项工作的创新在于，揭示了靶向谷氨酸能受体快速抗抑郁新药的分子机制，同时为抗抑郁新药设计和个性化精确医疗提供了重要信息。他称这项研究“精细且有趣”“重要且适时”。“考虑到氯胺酮在临床上作为抗抑郁新药应用的潜力，该研究是非常及时的，尤其可以促进氯胺酮衍生药物的开发。”

　　结构生物学家张明杰院士说，该研究成果提示，也许可以通过多靶点来调控NMDA受体进而取得具有更佳临床表现的治疗抑郁的药物组合。

　　“今天是开心的一天，但也很难过，因为我认识的一个朋友患抑郁症想自杀。我们的研究和抑郁症相关，但是我们还没有办法真正帮助抑郁症患者。”得知研究成果被《自然》杂志接收时，研究组在办公室里开香槟庆祝，竺淑佳这样说。显然，她更希望能向攻克抑郁症持续展开挑战。

　　“竺老师休产假不到一周，就把我们叫到她家里聊课题进展，期间宝宝醒了哭闹，她也坚持讨论完了再去哄宝宝。她总是提醒我们，国家对基础科研大量地投入，我们要实打实地做出一些对人类科学进步有用的东西来。”研究组成员章彤彤说。

　　有了竺淑佳团队的研究，研发者们可以有针对性地取氯胺酮治病的利，避氯胺酮致幻、成瘾的害，让更好的新型抗抑郁药尽快出现。

　　竺淑佳研究组目前正在和人工智能科研机构合作，筛选可能用于治疗抑郁症的药物，继续开展这些药物的分子结构分析，希望能够找出比氯胺酮更好的治疗抑郁症的分子。

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