近日，中科院脑智卓越中心竺淑佳研究组与中科院上海药物所罗成研究组合作，揭示了抗抑郁药氯胺酮靶向人源NMDA受体的分子机制，为抗抑郁药物研发带来新路径。北京时间今晚，《自然》期刊在线发表了《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》研究论文。 

　　（竺淑佳与NMDA立体结构图） 

　　据介绍，传统的抗抑郁药多数作用于单胺能神经系统，需要持续用药数周甚至数月后才能起效，并且对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗效果。氯胺酮作为能快速起效的新型抗抑郁药，一剂亚麻醉剂量的用药几小时内就能显著改善患者的情绪低落，自我评价低等负面症状，甚至减弱患者自杀意念，尤其对难治性抑郁症有治疗效果，是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。但是，氯胺酮会造成分离性幻觉等副作用，并有作为娱乐性毒品被滥用的风险，极大地限制了它的临床应用。因此，研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药，一直是全世界众多科学家努力的方向。 

　　已有的研究显示，氯胺酮作为大脑内重要的谷氨酸门控离子通道NMDA受体的阻断剂，可通过抑制NMDA受体通道活性，参与到突触传递及突触可塑性信号通路的调控，进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。因此，解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用，对基于氯胺酮/NMDA受体复合物结构设计新型抗抑郁药的研究具有重要意义。 

　　（竺淑佳研究组） 

　　竺淑佳研究组长期从事NMDA受体结构与功能的系列研究。此次，研究团队通过冷冻电镜解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并阐明氯胺酮通过结合受体跨膜区离子通道内部一个疏水的口袋，进而阻断离子的通透性。研究还提供了如何通过这些结构信息来设计新的化合物，让这些化合物能够达到更有选择性，更有效的抑制NMDA受体的活性，同时能降低药物类似成瘾等的副作用。 

　　这些重要发现对发展新的快速高效、低副作用的抗抑郁药将具有重要的指导意义。值得注意的是在氯胺酮快速抗抑郁机制研究方面，我国科学家这几年有持续的高质量工作产出，显示我国在这一领域的研究走在了国际前沿。