人类的神经系统包含成百上千种不同类型的神经元。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是永久性的。而神经元的死亡，则会导致不同的神经退行性疾病。

　　如何在体内安全再生出特异类型的神经元，用以治疗不同神经退行性疾病——这是全球众多科学家一直努力的方向。

　　在科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、上海市的相关项目资助下，由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组完成了相关研究，通过基因编辑技术，成功诱导胶质细胞“变身”为神经元。这为青光眼、阿尔兹海默症、帕金森症等众多神经退行性疾病的治疗，探索了一个新的途径。国际权威学术期刊《细胞》近日在线发表了相关研究论文。

　　脆弱又重要的神经元

　　在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是永久性的。而在神经元中，连接大脑和眼睛的“视神经节细胞”成长条状，对外界的不良刺激非常敏感。研究发现，很多眼疾都可以导致视神经节细胞的死亡，急性的如缺血性视网膜病，慢性的如青光眼等。据统计，仅青光眼致盲的人数在全球就超过1000万人。

　　类似这样因为神经元死亡而产生的疾病，被称为神经退行性疾病。在常见的神经退行性疾病中，有两类比较特别：视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元死亡导致的帕金森病。有统计显示，目前全球大约有1亿多人正在遭受相关困扰。

　　应对这类疾病，专家介绍一般有3种方法：一种是早期诊断，防止神经元加速死亡；一种是想方设法恢复死去的神经元；一种是细胞转分化，即适当调控某些基因，让一些细胞“转职再就业”，变成神经元细胞。

　　虽然对人类等哺乳动物来说，不可再生的视神经节细胞一旦死亡，就会导致永久性失明。但对斑马鱼等部分生物而言，却能够在视网膜时报受损时，将胶质细胞的一种——穆勒胶质细胞自动转化为感光细胞。这种现象也受到了科学家们的长期关注。

　　成功激活“超级替补”

　　来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）的研究员杨辉和博士后周海波为论文共同通讯作者，他们通过论文介绍了“治疗”因视神经节细胞受损致永久性视力损伤的过程：

　　科研人员在体外细胞中找到了能够高效抑制Ptbp1表达的gRNA，设计了CasRx基因编辑系统，之后将所有元件“包装”并装入腺相关病毒（AAV）载体，再注射到因视神经节细胞受损而永久性视力损伤的小鼠视网膜下。“我们通过CasRx特异性地敲低穆勒胶质细胞中Ptbp1基因的表达，从而直接在成熟的小鼠视网膜中，将穆勒胶质细胞直接诱导成了视神经节细胞。”周海波说。

　　大约1个月后，研究人员在视网膜视神经节细胞层中，发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞，并且转分化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号。

　　研究人员进一步发现，转分化而来的视神经节细胞，可以通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，并且将视觉信号传输到大脑。“我们进一步证明诱导产生的视神经节细胞可以成功连接视网膜和大脑，对光产生反应，并且部分恢复了视力损伤小鼠的视力。”周海波说。

　　对这一过程，从事眼底病研究和临床工作的中南大学爱尔眼科学院院长、爱尔眼科总院长唐仕波解读说：“视网膜中的胶质细胞通过技术手段改变了它的特性，使它能够起到传导视觉信号的作用。”

　　在唐仕波看来，杨辉团队的研究，其前景不仅可以应用于视觉医疗领域，还展示了在大脑其他功能神经元细胞治疗上的应用前景，包括阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病。“这是它的重要意义所在。”

　　不可再生的神经元的死亡，会导致一系列神经退行性疾病。除了上述视神经节细胞死亡导致的永久性失明外，常见的还有阿尔兹海默病、帕金森病等等。论文也介绍了利用这一技术手段治愈帕金森病的可能。

　　帕金森病的发生，是由于大脑内黑质区域中一种叫做多巴胺神经元的死亡，从而导致黑质多巴胺神经元不能通过黑质—纹状体通路将多巴胺运输到大脑的另一个区域纹状体。运用上述方法，科研团队继续证实，小鼠大脑纹状体中的星形胶质细胞，也能够非常高效地转分化为多巴胺神经元，并且证明转分化而来的多巴胺神经元，同黑质中的多巴胺神经元具有相似的特性。

　　在行为学测试中，研究人员发现，这些转分化而来的多巴胺神经元可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将患有帕金森病的小鼠的运动障碍，逆转到接近正常小鼠的水平。例如，普通帕金森病小鼠在密闭器皿里只会“单手”触摸玻璃，在滚筒游戏中耐力也比较差；而“治疗”后的小鼠，不仅可以“双手”触摸玻璃，在滚筒游戏中也表现出了更好的耐力。

　　实际应用为时尚早

　　上述特异类型的神经元再生，一直是全世界众多科学家努力的方向。

　　通过敲低Ptbp1基因，促使其他细胞“变身”为神经元细胞，最早要追溯到2013年。当时加州大学圣地亚哥分校付向东教授团队在《细胞》发表论文指出，通过敲低Ptbp1基因能够使得小鼠胚胎成纤维细胞转分化为神经元。

　　这一研究是利用shRNA技术在体外进行。自然地，科学家联想到，这一“变身”过程能否在体内通过更高效特异的新型基因编辑工具实现？能否转分化为特异类型的神经元？

　　“我们研究组一直在尝试用新型的基因编辑工具来实现体内胶质细胞向神经元的直接转分化，希望能治疗因为神经损伤导致的重大疾病。”周海波说。

　　2018年，周海波所在的杨辉研究组和上海科技大学黄鹏羽教授团队合作，在《自然—神经科学》发表论文，介绍了其通过基因编辑技术激活内源基因，将星型胶质细胞转变成神经元的研究。周海波说，目前的研究成果，也算是之前工作的延续。

　　需要指出的是，虽然在实验室里取得了重要进展，但是要将研究成果真正应用于人类疾病的治疗，还有很多工作要做。周海波说，下一步要做灵长类的动物实验，“如果在灵长类动物身上能够成功，那离应用又更进一步了。但就目前来说，还很难预测这项技术何时能实际应用。”

　　唐仕波认为，这种治疗方式不涉及整个机体的基因改变，风险相对要小得多。他表示，基因治疗的药物已经在很多领域有应用，以眼科疾病为例，目前针对视网膜其他变性疾病的基因治疗药物在美国已经获批。

　　南方日报驻京记者 王诗堃 策划统筹 张志超 吕虹

（原载于《南方日报》2020-04-27 第09版）

http://epaper.southcn.com/nfdaily/html/2020-04/27/content_7880315.htm