记者：耿挺  2020-2-27

　　“高堂明镜悲白发，朝如青丝暮成雪。”在时间面前，衰老是人类永恒不变的主题，长生不老、青春永驻似乎只是镜花水月。然而，借助现代生物技术，科学家们正在一步步揭开人类长寿与衰老的秘密。

　　一项由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究组与中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌研究组合作完成的最新研究，巧妙地将线虫、小鼠和人类脑基因结合起来，找到了两个新的抗衰老靶标基因。该成果有助于理解大脑衰老的调控机制，从而为防治老年性神经退行性疾病提供了新思路。相关论文2月27日在《自然》杂志在线发表。

　　“长生”不等于“不老”

　　秦皇汉武通过求仙炼丹追求长生不老，而科学家们则通过现代科技破解寿命的秘密。真正有关衰老的科学研究时间并不长，具有标志性意义的起点是，上世纪三十年代末，科学家们发现通过限制饮食可以延长大鼠的寿命。

　　1957年，乔治·威廉提出了拮抗基因多效型衰老进化理论，认为进化会选择对生命早期发育和生长繁殖有利的基因突变，然而这些突变在生命晚期则会加速衰老。

　　1961年，莱纳德·海夫里克发现细胞老化现象，即细胞分裂具有极限并非永生，细胞经过有限次数的分裂之后就进入老化时期。

　　从上世纪60年代到80年代，在细胞衰老层面，科学家们提出了诸多理论和假设。例如，端粒缩短造成细胞衰老的端粒假说，自由基氧化、DNA损伤、细胞磨损的损伤累积随机理论，以及程序性衰老理论等。但这些理论只能解释一部分衰老现象。

　　上世纪90年代，衰老研究进入基因层面。辛西娅·肯尼娅等证明了单基因突变能够延长线虫的寿命，从而提出了寿命受基因调控的理论。此后，科学家们定位了上百个与寿命有关的基因。这些错综复杂的“长寿基因”相互关联，最终形成了胰岛素、线粒体和节食等寿命调控信号通路。

　　但“长寿”并不等于“不老”。蔡时青研究组的一项早期研究显示，胰岛素和线粒体信号通路的基因突变，能够延长寿命，但体内多巴胺和五羟色胺的含量没有增加，与衰老有关的行为退化也没有得到延缓。只有在节食相关信号通路中基因突变，不仅多巴胺和五羟色胺含量上升，也能延缓行为退化。

　　如果只是延长寿命，却不能阻止机体衰老，年老体弱时还要遭受阿尔茨海默病、癌症等疾病的折磨，无疑大大降低了生命的质量。因此，健康长寿成为极具价值的研究领域。

　　蔡时青研究组的健康长寿研究锁定了神经细胞信号交互的“媒介”——神经递质。在此前的研究中，他们发现提高神经递质可改善老年动物行为能力，老年时期神经递质功能不同是个体之间存在衰老速度差异的重要原因。而更进一步的研究，就是要找到与神经递质功能变化相关的基因。

　　锁定抗衰老的靶标基因　　

　　“我们将秀丽隐杆线虫、小鼠两种模式动物，与人类大脑基因表达数据结合起来，寻找抗衰老靶标基因。”蔡时青说，只有21天寿命的线虫虽然与人的基因相去甚远，但却是研究衰老最重要的动物模型之一。

　　研究方案的设计非常巧妙：首先在线虫体内筛选抗衰老的靶标基因，然后找到人体内对应的同源基因，最后在小鼠身上验证基因突变带来的变化。

　　研究人员用荧光蛋白标记了一种多巴胺合成酶，由此显示神经递质——多巴胺的合成多少，并在全基因组水平上进行基因筛选。这是一段繁琐而漫长的工作，经过筛选的基因超过16000多个，占到了整个基因组的80%，最终获得了59个候选基因。

　　通过构建这些候选基因之间的相互作用网络，两个表观遗传调控因子BAZ-2和SET-6“浮出水面”。它们不仅位于调控网络的关键节点，还主要在神经系统中表达。在线虫体内，这两个基因的表达随着衰老而不断增加。更为重要的是，当人为降低两个基因功能之后，能够显著提高老年线虫的神经递质水平，延缓衰老过程中线虫的行为功能退化。

　　研究人员也在人体内找到了BAZ-2和SET-6的同源基因，分别是BAZ2B和EHMT1。数据显示，在人类大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量也随着年龄增加而逐渐增加。而在阿尔茨海默病患者中，病情越重，这两个同源基因的表达量也越大，呈现正相关。

　　随后的小鼠实验主要围绕BAZ2B基因展开。与正常衰老的小鼠相比，降低了BAZ2B功能的老年小鼠在认知的表现上有了显著的提高。在新位置实验里，基因突变小鼠比正常老年小鼠，更快地认识到“房间”里东西被人搬动了；而在一个周边有40个孔的圆盘上，为了躲避圆心的强光，基因突变小鼠也能够更快、更准地找到唯一一个可以隐藏自己的孔。

　　此外，降低BAZ2B功能的小鼠没有出现“中年发福”现象，老年后依然保持了年轻时的好身材。

　　从线虫到小鼠，再到人体，这一系列研究表明BAZ2B和EHMT1是重要的调控衰老进程的因子，是新的抗衰老靶标基因。

　　它们让“能量工厂”减产

　　研究并没有停留在发现两个靶标基因上，而是深入到作用机理。这是一个更加困难的研究阶段。通过序列分析，蔡时青研究组发现两个基因可能是表观遗传调控因子。于是，他们找到擅长低等真核生物表观遗传学研究的江陆斌研究员寻求合作。

　　表观遗传调控是指，在不改变基因DNA序列的情况下，基因表达发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。采用多种高通量测序方法综合分析后，研究人员发现，这两个基因能结合线粒体功能相关基因的启动子区域，从而改变组蛋白的表观遗传修饰，进而调控线粒体功能基因表达。

　　作为细胞的能量工厂，衰老过程中线粒体功能下降是组织功能退化的重要原因。而这两个基因是能量工厂减产的重要原因。在线虫里降低BAZ-2和SET-6功能，在小鼠里降低BAZ2B和/EHMT1功能，都能提高这两种动物细胞里的线粒体功能，也让它们在老年时表现得更有“活力”。

　　通过分析人类大脑基因表达数据库，研究人员发现在阿尔兹海默氏症病人的大脑中BAZ2B和EHMT1表达量和线粒体内关键蛋白的表达量呈显著负相关，提示BAZ2B和EHMT1在人脑中也可以调控线粒体功能。这一发现无疑让研究具有了更加广泛的应用前景。BAZ2B和EHMT1不仅是全新的抗衰老靶点，也为防治老年性退行性疾病提供了新思路。

　　“下一步，我们将在阿尔兹海默病模型小鼠中研究这两个基因是否能够影响疾病中的智力衰退行为，并探寻其机制。同时，也将尝试以这两个基因为靶点去筛选能够调节衰老或者疾病过程中行为退化的小分子药物。”蔡时青说，“目前的研究都只是在线虫和小鼠中完成，并没有在人体上进行验证。考虑到人与小鼠等模式生物存在较大的物种差异，这些研究能否在人体上应用还存在很大的不确定性。”