向着健康长寿的美好愿望努力奔跑，如今我国科研人员有了新的进展。2月27日凌晨，《自然》期刊在线发表了一篇题为《两个保守的表观遗传调控因子妨碍健康衰老》的论文：研究人员通过全基因组筛选，发现了一系列潜在调控衰老过程中行为退化的基因，并鉴定出两个能够加速衰老过程中行为退化的表观遗传调控因子，这很有可能成为抗衰老的药物靶点。

　　值得注意的是，其中一个表观遗传调控因子，不仅可以加速衰老过程中的认知行为退化，还与阿尔兹海默病（即老年痴呆症）进程成正相关。“这提示着，这些可以作为抗衰老药物靶点的基因，也很有可能成为筛选治疗老年性疾病如阿尔兹海默病、帕金森等药物的靶点。”研究团队表示。

　　据了解，该论文由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究组与中科院上海巴斯德研究所江陆斌研究组合作完成。

　　关于衰老的历史研究 

　　时光飞逝，岁月无情。悄然间，昔日如花似玉的少女成了满脸皱纹的老妪，曾经玉树临风的少年不再步履铿锵。我们是从什么时候开始变老的？有没有办法延缓衰老？千百年来人们不断探索，试图寻找答案。

　　20世纪30年代末期，科学家发现限制饮食可以延长小鼠和大鼠的寿命，这说明衰老是一个可塑的过程。随着新实验方法的出现，人们对于衰老现象从个体到细胞和分子层面都有了进一步的认识，科学家相继提出了很多理论试图解释衰老。

　　比如，以自由基假说、DNA损伤累积等为代表的损伤/错误累积理论，强调环境对分子或者细胞的侵蚀导致损伤的累积，进而引起衰老，“就像机器用久了会坏”是一个不可控的过程。然而，这些理论通常只能解释部分衰老现象。

　　20世纪90年代随着分子生物学的发展，衰老研究进入基因时代，基因和衰老现象之间建立起了因果关系。一个里程碑式的工作是，1983年一位科学家在模式动物线虫中鉴定出第一个长寿突变体——一个叫age-1的基因突变，它将线虫寿命延长了40%-60%。这个发现令很多科学家十分震惊：单个基因的突变竟然就能改变寿命的长短。

　　接下来的几十年，科学家们陆续发现了上百个长寿基因，对长寿的生物学机理有了一定的认识。然而近年来的研究发现，一些长寿基因虽然能延长寿命，但并不一定能延缓动物行为功能的退化和认知功能的退化。换句话说，与人类寿命显著延长不相适应的是，伴随着年龄的增长，老年人的行动能力等不断下降，与此同时与衰老相关的退行性疾病，如阿尔兹海默病、癌症、帕金森病、糖尿病等，其发病率大大增加。而目前关于健康衰老机理的研究还很少。

　　生物在衰老过程中行为退化的机制是什么？面对全世界范围内人口老龄化加速这一严峻形势，如何改善年老后的行为能力和认知功能退化，并最终减少老年性疾病的发生？就这样，有了文章开头的这项研究。“我们希望老年时期的生活质量可以得到改善，实现老而不衰。”论文通讯作者、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）研究组组长蔡时青研究员表示。

　　遗传学筛选“大海捞针” 

　　基因成千上万，如何找到特定调控行为退化的那一个？生物学中若要实现“大海捞针”，遗传学筛选是一个非常重要且有效的方法。在常用于遗传学筛选的模式生物中，研究人员选用了线虫作为研究对象。

　　蔡时青解释，这样选择一来是因为线虫体型微小（身长仅1毫米），易于培养，遗传背景清楚且便于遗传操作，生命周期短（大约就是21天）。二来，线虫也是研究衰老的重要模式生物，许多重要的调控寿命的信号通路都是首先在线虫中发现的，且这些信号通路在哺乳动物中也是保守的。

　　但即使是在线虫中，检测衰老过程中的行为变化也不是那么简单的。有没有一种衰老的生物学标记，它易于追踪，能反映行为功能退化且适合于大规模筛选呢？蔡时青想到了神经递质系统。

　　什么是神经递质？论文第一作者、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心博士袁洁介绍，这是介导大脑神经元之间信号传递的化学物质，在衰老过程中神经递质功能异常将导致行为功能退化。既有研究表明，改善神经递质功能可提高老年人的行为能力，如多巴胺信号随衰老下降，提高多巴胺神经递质功能可提高老年人认知功能。

　　于是，以神经递质功能变化为指标，蔡时青研究组在全基因组水平上进行筛选、寻找调控衰老的基因，获得了59个候选基因。其中，有10个已经被报道与退行性疾病或者细胞老化有关，而其余49个则是首次发现可影响衰老过程。通过构建这些候选基因之间的相互作用网络，研究人员发现其中两个表观遗传调控因子BAZ-2和SET-6位于该调控网络的关键节点，并且主要表达在神经系统中。

　　接下来的研究让很袁洁等人很是欣慰。他们检测线虫行为发现，缺失baz-2和set-6的突变线虫，其进食等各项行为能力，随衰老退化的速度相比野生型线虫要慢得多，同时还延长了寿命。“这些结果说明这两个基因是加速衰老的，降低这两个基因的功能可以延缓衰老。”袁洁表示。

　　不过，与此同时另一个疑问浮出水面：这两个抗衰老靶标基因是怎么调节衰老的呢？

　　通过序列分析，蔡时青研究组发现这两个基因可能是表观遗传调控因子。所谓表观遗传调控，不同于大家熟知的遗传调控，是指在不改变基因DNA序列的情况下，基因表达发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。

　　时光不负情深。在中科院上海巴斯德研究所江陆斌研究员实验室的协助下，研究团队发现BAZ-2和SET-6可以通过调控线粒体功能改变衰老进程。

　　线粒体是细胞代谢的主要场所，也是细胞的能量工厂，大量研究表明衰老过程中线粒体功能下降是组织功能退化的重要原因。“通过检测线虫的线粒体功能，我们发现敲除baz-2和set-6基因确实可以提高线粒体功能，而且敲除这两个基因延缓行为退化是通过提高线粒体功能而实现的。这些结果表明要实现老年个体行为功能的改善，需要激活线粒体的活力。”蔡时青说。

　　调控衰老有了新突破 

　　研究到此还未结束。毕竟线虫离人的亲缘关系比较远，这两个抗衰老靶基因在哺乳动物中是否有相同的作用呢？进一步研究，研究团队发现BAZ-2和SET-6的人类同源基因分别为BAZ2B和EHMT1，在人类大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量随衰老逐渐增加。

　　为验证降低BAZ2B功能是否也能抗衰老，研究人员构建了Baz2b基因敲除的小鼠。由于小鼠繁殖周期长，而且小鼠的生命周期长达三年，从开始构建基因敲除小鼠，到去除背景突变，最后把小鼠培养到年老，三年的时间过去了。

　　经过了漫长的准备阶段，研究人员惊喜地发现：降低小鼠Baz2b功能可以减缓小鼠随年龄体重增加的现象。“野生小鼠都会出现‘中年发福’的现象，而Baz2b敲除的小鼠则能够在衰老过程中保持更加‘苗条’的身材。”让蔡时青更加兴奋的是，行为检测的结果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的认知能力。

　　这意味着什么？“BAZ2B和EHMT1是重要的调控衰老进程的因子，是新的抗衰老的靶标基因。”蔡时青解释。

　　朝着未知奋进，研究团队又开始探索这两个抗衰老靶基因在阿尔兹海默病中的变化。结果发现在阿尔兹海默病人的大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量与疾病进程呈正相关，和关键线粒体蛋白的表达量则呈负相关。“这些结果表明BAZ2B和EHMT1在衰老大脑中表达增加可能是导致阿尔兹海默病线粒体功能缺陷的重要原因，并在阿尔兹海默病的发生和发展中发挥重要作用。”袁洁表示。

　　在蔡时青看来，老年性神经退行性疾病发生在衰老的大脑环境下，理解大脑衰老的调控机制对于防治这些脑疾病至关重要。该研究结合多种模式动物，使用多种方法从不同层面解析衰老的调控机制，揭示了神经系统衰老的基因调控网络；阐明了BAZ2B在认知衰老中的作用，发现了BAZ2B这一全新的抗衰老靶点，为延缓大脑衰老提供了新的理论依据和作用靶标。

　　不过他同时强调，这项研究还有一定的局限性。比如，没有在人体上进行验证，考虑到人类与小鼠等模式生物存在较大的物种差异，这些研究能否在人体上应用还存在很大的不确定性。再如，目前的研究只集中在两个对行为退化有明显调控作用的表观遗传调控因子，对于其他筛选出的可能调节衰老中行为退化的基因，还没有进行一一的验证，无法发现更多的调控衰老过程中行为退化的机制。

　　“下一步，我们决定在阿尔兹海默病模型小鼠中，研究发现的表观遗传调控因子是否能够影响疾病中的智力衰退行为，并探寻其机制。同时也尝试以发现的表观遗传调控因子为靶点去筛选能够调节衰老或者疾病过程中行为退化的小分子药物。”蔡时青说。（经济日报-中国经济网记者 沈慧）