3月24日，中国科学院脑科学与智能技术卓越中心，联合杭州华大生命科学研究院、临港实验室、腾讯AI实验室和上海脑中心等科研单位，利用覆盖全基因组范围的单细胞转录组和空间转录组技术，构建了具有单细胞分辨率的小鼠大脑图谱，相关成果题为Single-cell spatial transcriptomic atlas of the whole mouse brain 在线发表在《Neuron》杂志，为大脑功能的理解提供了全新的空间视角。

哺乳动物大脑的复杂性体现在其多样的细胞类型、特定的空间分布以及复杂的神经连接上，这为解析行为背后的神经环路带来了巨大挑战。尽管科学家们已通过传统细胞结构特征、单细胞转录组技术，以及基于成像或测序的空间组学技术构建了多种小鼠大脑图谱，但兼具单细胞分辨率和覆盖全基因组范围的综合性大脑图谱仍属空白。本次鼠脑图谱的发布，填补了这一空缺，并且基于这两个优势取得了一系列重要发现。

研究团队通过单细胞分辨率和全基因组覆盖的转录组数据，成功识别了具有不同空间分布特征的神经元亚型。例如，揭示了不同脑干运动核团中不同类型的运动神经元亚型，这一发现为深入解析运动控制的分子机制提供了关键线索。同时发现部分非神经元细胞类型表现出区域富集特征，进一步拓展了对大脑细胞分布及其功能多样性的认知。

图1 细胞类型的空间异质性

传统上，大脑区域的边界是根据细胞结构和功能来定义的，忽略了基因的转录特性。团队利用全基因组范围的空间转录组数据，一方面验证了基于转录组特征划分大脑区域的可行性，另一方面通过空间聚类方法优化了鼠脑的脑区分割。同时，基因模块分析揭示了小鼠大脑不同区域的转录组特征，为理解脑区特异性的分子机制提供了重要线索。为研究其他物种的大脑分区提供了新的方法论支持，并有望推动对大脑复杂结构及其功能的深入理解。

图2 基于转录组特征的脑区划分

覆盖从胚胎期到成年期七个不同时间点的全发育阶段数据，揭示了411个具有显著时空动态变化的转录因子（TFs）。部分转录因子调控网络（TF regulons）在特定脑区呈现精细的时空表达模式，其前后轴或者背腹轴的梯度分布与不同脑区结构，如皮层亚层结构的形成密切相关。这一研究成果不仅为大脑发育研究提供了全面的时空转录组资源，还为神经发育的调控机制提供了新的见解。

图3 大脑发育的转录调控

非编码RNA (ncRNAs)，尤其是长链非编码RNA (lncRNAs)，在哺乳动物大脑的多种生物学过程中发挥着重要作用，包括大脑发育和疾病。本研究的亮点之一是首次整合了长链非编码RNA（lncRNA）的空间表达数据，发现lncRNAs的表达在成年小鼠大脑中具有区域选择性，在发育中的小鼠大脑呈现出时空动态性。为理解这些lncRNAs在大脑不同区域中的作用提供了新的线索，并为神经疾病与ncRNAs相关性的研究奠定了基础。

图4 非编码RNA (ncRNAs)的时空分布

这些成果标志着小鼠大脑空间转录组图谱的构建和应用迈出了重要一步，不仅为探索大脑发育和功能的分子机制提供了新的起点，也为神经科学、发育生物学及相关疾病的研究提供了新的空间视角和方向。

中国科学院脑科学与智能技术卓越中心孙衍刚研究员，临港实验室魏武研究员，中国科学院脑智中心和上海脑中心沈志明正高级工程师，华大生命科学研究院刘龙奇研究员、徐讯研究员，腾讯AI实验室姚建华，中国科学院脑智中心李超副研究员，王晓飞为论文共同通讯作者。华大生命科学研究院韩磊，荆泽华，彭玉杰，常会中，雷俊杰，和临港实验室刘振，刘雨暄，刘伟，以及中国科学院脑科学与智能技术卓越中心王可新，徐园芳，腾讯AI实验室吴子涵为论文共同第一作者。本研究受到科技创新2030-“脑科学与类脑研究“等项目联合资助。