发布时间：2021-11-09
作者：张友谊 2021-12-02 16:16 来源：细胞世界
抑郁症，一个时常在悲剧性社会新闻中出现的词语，尽管已经越来越多地为人们所知，但仍远远不够。大家都知道梵高、海明威、三毛、张国荣等杰出人士都曾深受抑郁症困扰，但你也许不知道——《中国国民心理健康发展报告(2019~2020)》的最新调查结果显示，2020年我国青少年抑郁检出率为24.6%，其中重度抑郁为7.4%，也就是说四个孩子中就可能有一个受到抑郁症的折磨。可以说，抑郁症已经成为生活中的一种“常见病”。
令人略感振奋的是，只要在专业的精神科医生帮助下选择合适的药物、心理、物理等治疗，70%的抑郁症都可以治愈或者改善。
然而抑郁症治疗仍然面临着难题。一是仍有约1/3的抑郁患者在经过2次以上的抗抑郁药治疗后没有治疗效果，这些患者即为难治性抑郁症患者，相比一般的抑郁症患者他们的自杀风险更高；二是传统的抗抑郁药需要持续用药几周以上才能起效，对于那些时刻深受自杀意念困扰的抑郁症患者来说这显然太慢了。难治性抑郁症急需有效的新型抗抑郁药物，尤其是能快速起效的抗抑郁药。
很幸运，临床研究上真的找到了这样一种抗抑郁药——氯胺酮（Ketamine）。
打破数十年“僵局”，氯胺酮为何成为新星
氯胺酮真的管用吗？?
2000年，耶鲁大学的一项临床研究表明，给7个抑郁病人注射亚麻醉剂量的氯胺酮后，4小时后就可以显著改善患者的负面情绪，并能持续数天1。后续研究证明，氯胺酮不仅对难治性抑郁症有效，还可以显著降低抑郁症患者的自杀倾向。2019年，FDA批准了氯胺酮的S型对映体艾氯胺酮(esketamine，商品名：spravato)用于难治性抑郁症的治疗。氯胺酮快速且强效的抗抑郁作用给患者带来了新的希望，特别是对于那些有自杀企图的抑郁病人，它为其他物理或心理治疗的起效争取到了宝贵的缓冲时间。
氯胺酮的分子式及化学式
氯胺酮不同于传统抗抑郁药物靶向单胺能神经系统，它作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂2，可以直接作用于谷氨酸能神经系统，改善大脑内的突触可塑性，恢复抑郁造成的神经连接损伤。这一发现引起了科学界的广泛关注，因为从1950年代发现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)可以抗抑郁以来，认为单胺类神经递质不足导致抑郁的“单胺假说”渐渐成为主流3，后续绝大多数的抗抑郁新药研发思路都是致力于提高突触间隙单胺类神经递质水平，然而这样研发出的单胺类抗抑郁药都受限于起效慢且对难治性抑郁病人无效，抗抑郁研究和新药研发因此停滞了几十年。
氯胺酮的横空出世打破了“单胺假说”对抗抑郁机制解释的垄断。它提示我们，可能存在着一个由谷氨酸能神经系统介导的全新的抗抑郁机制等待发掘，将启发新一代能快速起效的抗抑郁药物研发。
是天使，也是恶魔，氯胺酮的一体两面
俗话说“是药三分毒”，氯胺酮也不例外。氯胺酮有一个更为人们所熟知的名字——“K粉”。对，就是那个令人堕入深渊的毒品“K粉”。
为了讲清楚氯胺酮复杂的药理作用，我们要从头说起。
1962年，氯胺酮作为环己胺类麻醉剂苯环哌啶(PCP)的改良药物被研发出来，它有PCP的优点，能快速诱导病人麻醉还能镇静止痛，却没有PCP那样严重的副作用，如过度兴奋和诱发精神分裂等4。病人接受氯胺酮麻醉后并不会像其他麻醉剂一样失去意识，而是产生一种意识与身体感觉暂时分离的感觉。研究人员为描述这样独特的药效创造了一个新的术语——“分离麻醉”。1970年，氯胺酮作为一种副作用更小的麻醉剂得到FDA的批准后迅速取代了PCP，并在越南战争中大显身手，被广泛运用于美国伤兵的手术麻醉。1985年，世界卫生组织将氯胺酮列为“必备药物”，作为安全有效的麻醉剂使用至今。
一方面，越战成就了氯胺酮的高光时刻。另一方面，随着反对越战的嬉皮士运动和他们的派对文化兴起，氯胺酮的致幻作用使它迅速成为狂野派对的迷幻药物而被滥用，并导致了严重的后果。过量吸食氯胺酮有致死风险，而且长期使用氯胺酮也会造成药物依赖和不可逆的神经损伤。于是各国开始对氯胺酮进行严格管制。一个本可以治病救人的好药就这样走入它的黑暗时刻，作为毒品“K粉”被人们唾弃。
不恰当的氯胺酮使用会引起分离性幻觉及成瘾等风险（图片来自网络）
用好这把“双刃剑”
作为毒品的氯胺酮令人闻之变色，FDA却郑重地批准将其用于难治性抑郁症的治疗。究其原因，一方面新药批准的一个重要考量原则在于药物的利弊比，即一种药物对病人的治疗收益是否远大于其副作用对病人造成的危害和风险。一般的抑郁患者当然可以首先使用没有成瘾风险的传统抗抑郁药，但是对于那30%无法用传统抗抑郁药治好的难治性抑郁症患者，尤其是那些企图自杀的抑郁患者，氯胺酮就是救命的药；另一方面，就像我们在生活中常提及的“离开了剂量谈疗效就是耍流氓”，氯胺酮虽然有致幻等副作用，但在医生指导下使用合理的治疗剂量，其对人体健康危害性相对较小，且在数小时内就会消失。虽然氯胺酮作为毒品长期滥用有成瘾风险，但其成瘾性并没有海洛因等毒品那么强，在医生监督下作为麻醉剂或者抗抑郁药偶尔使用，并不会使人立刻成瘾。
当然，这把双刃剑必须握在专业医生手里。由于有被滥用的风险，目前病人只能在医院里、在医生的监督下使用氯胺酮，不能带回家日常使用。每周都要去医院才能用上药，这对于需要长期用药的抑郁病人，尤其是住在偏远地区的抑郁病人来说确实不方便。
靶向谷氨酸系统研发新一代快速抗抑郁新药是神经科学家们的使命和目标
长期以来，我国的精神类药物研发水平相对较低，尚缺乏原始创新。研发无成瘾风险且副作用更小、具有自主知识产权的快速抗抑郁新药，是中国科学家们正在努力攻关的研究方向，也已被国家列为中国脑计划关注的重点问题之一。我们期待着抗抑郁新药领域尽快实现新的突破，让有如暗黑深渊的抑郁得到治愈，让抑郁者的生命焕发生机与生趣。
参考文献：
1.Berman, R. M. et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 47, 351-354, doi:10.1016/s0006-3223(99)00230-9 (2000).
2.Zhang, Y. et al. Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors. Nature 596, 301-305, doi:10.1038/s41586-021-03769-9 (2021).
3.Krystal, J. H., Abdallah, C. G., Sanacora, G., Charney, D. S. & Duman, R. S. Ketamine: A Paradigm Shift for Depression Research and Treatment. Neuron 101, 774-778, doi:10.1016/j.neuron.2019.02.005 (2019).
4.Javitt, D. C. & Zukin, S. R. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry 148, 1301-1308, doi:10.1176/ajp.148.10.1301 (1991).
作者简介 ：
张友谊，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心，博士研究生
指导老师 ：
竺淑佳，博士，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员，主要从事离子通道的结构、功能及神经药理学研究。
首发于微信公众号“细胞世界”
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