大脑的认知功能依赖于精确神经网络的建立。一个刚刚出生的婴儿已经拥有了几乎她/他未来大脑中的所有神经细胞（即神经元），然而这些神经元之间的连接还没有完全形成。外界因素，特别是来自环境的各种感觉刺激，对发育早期大脑中神经元的生长与功能性连接的形成（即突触的形成）至关重要。在人类的大脑皮层，这个过程一般在出生后的几年内完成（如图1），而在生长周期更快的小鼠中则可在几周内完成。已有很多工作研究了感觉刺激对大脑皮层发育与功能的影响，例如视觉的剥夺会导致视皮层（即主要处理视觉信息的大脑皮层区域）神经网络功能的减弱。除此以外，感觉剥夺还可以跨模态地影响其它脑区的功能，如失明的人可能有更灵敏的听觉。前人关于跨模态可塑性的研究主要集中在成年的个体上。在发育早期是否有同样或者不同类型的跨模态可塑性是未知的。 

　　图1： 人类大脑皮层发育的进程，(于雪菲 绘制，图片改自Courchesne et al., Neuron, 2007) 

　　为了回答这一问题，中国科学院神经科学研究所的于翔研究组建立了对实验小鼠进行早期感觉剥夺的饲养范式，包括通过拔掉小鼠的胡须从而剥夺其触觉输入，或者将小鼠饲养在黑暗的环境里，从而剥夺其视觉输入。研究发现，从出生起对小鼠进行触觉或视觉剥夺，不仅影响了对应大脑皮层的发育，而且还减缓了其它感觉皮层的发育，主要体现在突触数目和突触传递功能的降低。除了突触传递发生变化外，这些幼年个体的感觉相关功能是否也有所改变呢？研究结果显示，触觉剥夺的小鼠的视觉功能的确比同笼有胡须的小鼠差，提示单一的感觉剥夺会减缓大脑的整体发育，说明大脑的多个感觉皮层在发育早期存在跨模态可塑性。  

　　感觉输入是如何影响多个大脑感觉皮层的功能呢？进一步研究发现，由下丘脑分泌的神经肽催产素是介导跨模态可塑性的关键分子。催产素最早被报道在催产、分娩和泌乳的过程中起作用。近期的研究表明，催产素可以参与调节哺乳动物的社会行为，包括促进人与人之间的信任、眼神交流、面部特征识别等。上述研究均是针对成年或青少年个体，尚未有关于其对大脑发育调节的报道。于翔课题组的研究发现了催产素的一个新功能，即其对大脑皮层早期发育的促进作用。有三方面的证据支持这个假说：1）感觉剥夺的小鼠催产素表达低，而通过丰富环境饲养增加自然感觉刺激可以增加催产素的表达，提示催产素的表达量与小鼠感觉输入的强度有相关性；2）催产素基因敲除的小鼠，也就是不能自己产生催产素的小鼠的大脑发育和感觉剥夺的小鼠一样缓慢，提示这个分子对感觉依赖的脑发育是必要的；3）外加催产素可以加速感觉皮层的发育，提示它对脑发育是充分的。此外，外加催产素或者通过丰富环境饲养增加自然感觉刺激可以挽救感觉剥夺导致的脑发育减缓。综合上述结果，于翔课题组的的研究阐明了这样一个机制：感觉刺激可以导致下丘脑催产素的合成和分泌，而催产素可以促进大脑感觉皮层的发育。在发育早期，神经网络还处在初级形成阶段，每个脑区之间可能存在功能上的协调，也就是所有的感觉输入对大脑的发育有一个叠加效应。而在发育晚期或成年后，当大脑内的神经网络都已经基本成熟，各脑区会建立独立的调控机制。这可能就是跨模态可塑性在发育早期和成年动物机制不同的原由。 

　　图2： 丰富环境饲养范式（左）与普通环境饲养范式（右）。 

　　前面提到的丰富环境饲养范式最早是由一个名为Hebb的科学家创建的。他把实验室的大鼠带到家中饲养，发现过了一段时间后，这些大鼠明显比饲养在实验室的大鼠更聪明。此后，他和其他科学家建立了在实验室里对实验动物进行丰富环境饲养的行为范式。于翔研究组对原有的针对成年动物的丰富环境范式进行了改进，使其适用于新生小鼠。从图2可以看出，丰富环境鼠笼的面积大约是对照鼠笼的两倍，里面饲养了两窝小鼠（普通环境是一窝小鼠），使小鼠们在成长期间有更多的同伴。此外，丰富环境笼里还有棉花、卷纸、各种材质的布料加强触觉输入，一个有香料的香料球增强嗅觉刺激，颜色丰富的物体增加视觉刺激，以及跑轮和管道增强小鼠的运动。 

　　需要说明的是虽然丰富环境饲养的模式非常拟人，它的主要目的是给小鼠提供一个更大的自由活动和娱乐空间和更多的同伴。 

　　丰富环境、或者更多的感知觉刺激、更多的与同伴的交流可以促进脑发育，并且能在实验动物上增加催产素的表达。这对我们理解脑发育的过程或者对有感觉输入异常的儿童的治疗有什么借鉴意义吗？父母对一个失明的幼儿的抚摸是不能让她/他重新看到世界，但更多的触觉、听觉、嗅觉等感觉刺激可以缓解由于缺乏视觉输入而导致的其它大脑皮层发育的缺陷。这项工作对孤独症谱系障碍（简称孤独症）的研究也有重要的借鉴作用。在美国精神病学会最新发布的精神疾病诊断统计手册第5版中，孤独症的诊断标准添加了“对感觉刺激反应过度或反应低下”的标准（表一）。感觉过度敏感或低下在孤独症儿童中普遍存在，而且表现的时间普遍早于社会交流的障碍。催产素，由于其对社交功能的促进作用，已成为孤独症治疗的热点分子之一。上述研究结果提示催产素在发育更早期就对感觉皮层的神经环路形成有促进作用。鉴于孤独症患儿经常伴随有感觉输入的异常，孤独症患儿脑内的催产素表达水平是否也存在异常，可否通过给予催产素促进感觉皮层发育，从而改善孤独症儿童的症状有待进一步研究。此外，通过自然感觉刺激在体增加催产素的表达，从而促进幼年孤独症患儿的大脑发育，也是一个有待探讨的行为干预与治疗的方式。 

（审核：何杰、顾勇） 

　　参考文献 

1. 　　Zheng, J.J., Li, S.J., Zhang, X.D., Miao, W.Y., Zhang, D.H., Yao, H.S. & Yu, X. (2014) Oxytocin mediates early experience–dependent cross-modal plasticity in the sensory cortices. Nat. Neurosci. 17: 391-399.