2023年5月26日，《Brain Stimulation》期刊在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）熊志奇研究组题为《Low-intensity ultrasound directly modulates neural activity of the cerebellar cortex》的研究论文。该研究工作建立了从神经元到动物行为水平衡量超声神经调控效应的研究范式，利用双光子活体钙成像技术和阵发性运动障碍模型小鼠，发现低强度超声对小脑皮层神经活动具有直接兴奋作用，提示了经颅超声作为一种新型的非侵入式神经调控技术，具有潜在的广泛应用。 

　　    神经调控技术是指运用声、光、电、磁等手段对神经活动进行人为操纵的方法。非侵入式的神经调控技术不仅可以辅助神经科学的基础研究，而且对脑机接口的转化应用和脑疾病的临床干预具有重要作用。相较于传统的经颅磁刺激和经颅电刺激，新兴的经颅聚焦超声具有空间精度高和可特异作用于深部脑区等优势，被认为是下一代的神经调控技术。然而，尽管过往研究提示了超声对大脑部分区域的神经调控作用，超声对小脑活动的调控潜力尚有待挖掘。另一方面，前人研究中存在的方法学局限性，在学界引起了关于超声是否具有直接调控神经活动的争论。   

　　    熊志奇研究组利用双光子活体钙成像技术（图A）发现低强度超声可在清醒小鼠小脑颗粒细胞内诱发快速响应的钙离子信号上升，且刺激结束后存在广泛的持续效应（图C和D）。进一步，研究人员发现多次重复的低强度超声在浦肯野细胞中稳定诱导了钙离子浓度即时增加和刺激后持续效应，且调控效率正向依赖于声学剂量（图E和F）。而脱靶刺激未引起浦肯野细胞内钙离子的显著改变。最后，利用实验室前期构建的Prrt2基因突变型小鼠（图B），研究人员们发现经颅超声可重复诱导动物的运动行为改变（图G）。 

　　本研究利用双光子活体钙成像系统地检测了小脑神经元对低强度超声的响应模式，并提出了一种全新的超声神经调控行为学检测范式，从超声诱导的持续效应、脱靶刺激下神经元响应的消除和小鼠运动行为的诱发三方面共同揭示了低强度超声对小脑皮层的直接兴奋作用。该工作为理解超声神经调控的作用机制提供了新的线索，扩展了以小脑为目标靶点的非侵入式神经调控技术工具集，对后续研究和转化应用具有积极推动作用。 

　　该研究工作在熊志奇研究员的指导下，由徐若水博士和吴雪妹博士研究生共同完成。本工作得到了上海第六人民医院郑元义教授和中国科学院声学所东海站周红生研究员的大力协助，是多学科交叉合作的成果。中国科学院脑智卓越中心光学成像平台和实验动物平台对本工作提供了有力支持。该工作获得了科技部、基金委、中国科学院和上海市的资助。 

　　图（A）在小脑皮层进行同步超声刺激和双光子钙成像。（B）Prrt2基因突变型小鼠在小脑氯化钾刺激后出现运动障碍样行为。（C和D）超声诱导小脑颗粒细胞轴突末梢钙信号上升。（E和F）超声诱导小脑浦肯野细胞树突钙信号上升。（G）Prrt2基因突变型小鼠在小脑超声刺激后出现运动行为改变。 

　　来源：熊志奇研究组 

　　文字：徐若水 

　　图片：徐若水